Discusión del caso clínico

Dra. Javier Sosa

Mujer joven de 25 años, con un cuadro de 15 días de evolución, caracterizado por edema periorbitario y quemosis bilateral, adenopatías generalizadas, disminución de la agudeza visual, artralgias,  alteración en el sedimento urinario,  aumento de la velocidad de eritrosedimentación y FAN (+) 1/ 2160.

Si comenzamos el análisis del caso a partir del edema periorbitario, veremos que un amplio espectro de enfermedades se manifiestan de esta forma. Las más frecuentes incluyen enfermedades alérgicas, tales como angioedema alérgico, urticaria, eccema. Causas menos frecuentes incluyen triquinosis, sinusitis, tripanosomiasis, mononucleosis infecciosa, toxoplasmosis, dermatomiosistis, síndrome de Sjögren's, lupus eritematoso sistémico, enfermedades tiroideas, hipervolemia, y hipoproteinemia.

El lupus eritematoso sistémico es una enfermedad crónica inflamatoria que puede afectar la piel, articulaciones, pulmones, sistema nervioso central, riñones, aparato digestivo, y otros órganos del cuerpo.

Afecta más frecuentemente mujeres, entre la segunda y tercera décadas de la vida.

Sin duda es una enfermedad que puede explicar muchas de las manifestaciones en esta paciente.

Las manifestaciones en piel están presentes en el 80% de los pacientes con LES. La lesión clásicamente asociada a LES es el eritema en alas de mariposa en la región malar. Esta a menudo es la primera manifestación de LES, precediendo a otros signos y síntomas por varios meses. El eritema puede ser exacerbado por la exposición al sol y puede ser acompañado por edema y erupción macular o papular. El edema facial y el edema periorbital son manifestaciones poco frecuentes, pero que han sido descriptas como forma de presentación en pacientes con LES.

Artritis y artralgia han sido descriptas en 90-95 % de los pacientes con LES. También pueden preceder al diagnóstico de la enfermedad en meses o años. Por lo general, presentan características especiales que permiten diferenciarlas de la AR. La artritis y artralgia en el LES tienden a ser migratorias, el compromiso es asimétrico con predilección por rodillas, articulaciones del carpo y de los dedos, especialmente las interfalángicas proximales. Comúnmente son no deformantes, sin embargo, en algunas ocasiones pueden presentar deformidades en flexión, desviación cubital y laxitud de tejidos blandos.  La rigidez matinal suele durar pocos minutos. 

Algunas de estas características están presentes en esta paciente. Las artralgias son asimétricas, interfalángicas proximales.

La linfadenopatía puede estar presente en el curso clínico de lupus eritematoso sistémico (LES.) La frecuencia de ganglios linfáticos detectados en diferentes series varía entre 12-78% y ha sido asociado con enfermedad activa. El lupus eritematoso sistémico es primariamente una inflamación del tejido conectivo, el cual está distribuido a lo largo del cuerpo, y los ganglios suelen ser manifestación del proceso inflamatorio. Los sitios más comúnmente afectados son cervical, axilar, submaxilar, y supraclavicular en orden de frecuencia. En cuanto al tamaño, suelen ser menores de 1 cm. Una particularidad es que muchos de estos ganglios desaparecieron o al menos disminuyeron de tamaño o de número después de una terapia efectiva.

El compromiso de diferentes áreas ganglionares está presente en esta paciente y con algunas de las características que acabamos de describir.

Manifestaciones oculares ocurren en más del 20 % de los pacientes con LES, y puede ser signo de presentación inicial. Fisopatológicamente, los complejos inmunes se depositan en el endotelio vascular de conjuntiva, esclera, coroides, cuerpo ciliar y retina, produciendo alteraciones en la estructura del tejido. La lesión más común, a nivel ocular,  es la querato-conjuntivitis sica. También pueden presentarse conjuntivitis, escleritis, epiescleritis, compromiso coroidal y retinal. Éste último es el que más nos interesa, debido a la disminución en la agudeza visual que presentó esta paciente. El compromiso retinal sucede en 5 % de los pacientes con LES. Este es un buen indicador de actividad sistémica. La organización funcional de la retina es compleja y solamente los 5 grados centrales (denominados la fóvea, o el centro de la mácula) son responsables de la agudeza visual mientras que el resto solamente es responsable de la visión grosera. Por lo tanto, solamente las lesiones que afectan los 5 grados centrales tienen efecto sobre la agudeza visual. La retinopatía ocurre en forma secundaria al depósito de inmunocomplejos en el endotelio de la pared de los vasos pequeños. Esto acarrea a la ausencia de perfusión capilar y arteriolar, las cuales conducen a la hipoxia y neovascularización de la retina y del nervio óptico. Hay estudios que demuestran que el 88 % de los pacientes con retinopatía tienen enfermedad sistémica. 

El compromiso renal también es común en el LES. Un análisis urinario anormal está presente en el 50 % de los pacientes al momento de diagnóstico. La normalidad más frecuentemente observada es la proteinuria (80 %), mientras que hematuria está presente en el 40 % de los pacientes. Hay diferentes tipos de enfermedad renal en el LES, con enfermedad glomerular mediada por complejos inmunes. El depósito, o la formación in situ, de inmunocomplejos ADN-anti-ADN sobre la membrana basal del glomérulo y la consiguiente activación del complemento ocasionan el daño glomerular en el lupus. Estos cambios son manifestados histológicamente por glomerulonefritis mesangial, focal o proliferativa difusa y clínicamente por un sedimento urinario con proteinuria, hematuria, leucocituria, cilindros granulosos, hialinos y celulares.

Manifestaciones pulmonares: podemos encontrar pleuresía, derrame pleural, pneumonitis, enfermedad pleural intersticial.

Las manifestaciones abdominales son un desafío diagnóstico y un problema terapéutico. Los reportes de incidencia de dolor abdominal varían entre 8 y 40 %, la mayoría de las veces el dolor es inespecífico. Un 20 % de los enfermos puede presentar vómitos y diarreas al comienzo de la enfermedad o en los brotes.  Medina et al estudiaron la etiología del dolor abdominal en pacientes con lupus activo e inactivo. 51 pacientes fueron estudiados. Este estudio mostró que el dolor abdominal tiene significado diferente en pacientes con lupus activo o inactivo. De los 36 pacientes con enfermedad activa, 53 % presentaron vasculitis. También se encontraron trombosis de vasos renales, pancreatitis y perforaciones abdominales. Entre los pacientes sin enfermedad activa, apendicitis, pancreatitis, colecistitis y abscesos fueron los más frecuentes. Otras manifestaciones son: peritonitis lúpica espontánea y enteropatía perdedora de proteínas.

Por último el aumento de la VES puede ser manifestación de la actividad de la enfermedad.

Como sabemos, el lupus es una enfermedad multisistémica con anormalidades inmunológicas asociadas. En el caso de esta paciente, hay evidencia de compromiso de varios órganos y alguno de ellos indican probablemente actividad de la enfermedad. Lo que resta saber es el laboratorio inmunológico para confirmar el diagnóstico.

Como señalamos anteriormente, las reacciones alérgicas son un diagnóstico a descartar. Contamos con el antecedente del consumo de ranitidina. Las reacciones cutáneas adversas a drogas son comunes y suelen ser causa de morbilidad. La ranitidina es un fármaco introducido en el año 1981 y desde ese momento utilizado en muchos países del mundo. En el año 1997 se realizó un mete-análisis que incluyó 189 estudios clínicos controlados en los cuales más de 26.000 pacientes recibieron diariamente dosis de ranitidina por 4 semanas o más. Más del 80 % de los pacientes fueron tratados con más de 300 mg de ranitidina diariamente.

Entre los efectos adversos más frecuentes podemos mencionar cefalea (3,3 %), infecciones respiratorias (2,1 %), náuseas / vómitos (1,8 %), dolor abdominal y diarrea (1,7 %).  Manifestaciones en piel y reacciones e hipersensibilidad han sido reportadas desde rash menores y edema hasta reacciones graves de anafilaxia (0,86 / millón). También se reportaron reacciones de piel severas como síndrome de Stevens-Johnson (0,07 / millón) y necrólisis epidérmica tóxica ( 0,08 / millón).

La ranitidina se excreta primariamente por riñón. Pocos eventos clínicos asociados con el sistema renal han sido reportados.

De los datos aportados por todos los estudios disponibles y los datos aportados espontáneamente, surge la seguridad de la ranitidina.

Es difícil explicar los fenómenos presentes en esta mujer a partir de una reacción adversa por ranitidina. No hay explicación para la pérdida de la visión, las adenopatías, el aumento de la VES; esto si consideramos posibles las demás alteraciones. También es un fundamento en contra la falta de respuesta a dexamatasona.

 La triquinosis es una enfermedad producida por diversas especies del género Trichinella.

T. Spiralis es la principal causante de casos de triquinelosis humana. El hombre se infecta al ingerir estas larvas enquistadas en la carne de animales infectados. Las larvas son liberadas a la luz del intestino delgado y penetran en la mucosa intestinal donde se transforman en adultos. Las hembras desarrollan en su útero embriones que pasan a través de la mucosa intestinal a los vasos linfáticos y sanguíneos para llegar a la musculatura esquelética.

Las manifestaciones clínicas dependen del número de larvas ingeridas, lo que determina el número final de embriones circulantes. Los primeros síntomas consisten en trastornos gastrointestinales. Dolor abdominal, diarrea, constipación y vómitos suelen aparecer entre los 2 y 10 días posteriores a la ingestión de larvas. Durante la fase de migración, las larvas producen un cuadro traumático y tóxico por la penetración y degeneración de las fibras musculares.  Dan lugar a edemas localizados en cara y manos. También puede presentarse mialgias generalizadas con debilidad muscular, cefalea, exantema máculo-papular, neumonía, encefalitis, nefritis, meningitis, convulsiones. A los 15 días de la aparición de los primeros síntomas, comienza la penetración en el tejido muscular sumándose intenso dolor muscular, dificultad respiratoria y de deglución. La eosinofilia suele estar presente en todos los pacientes.

No contamos con el antecedente de ingestión de carne cruda, tampoco dolores musculares y aumento de CPK, LDH y eosinofilia. El edema periorbitario está presente, pero asociado a disminución de la agudeza visual que no es compatible con esta enfermedad. Además contamos con serología negativa.

La mononucleosis infecciosa (MI) es una enfermedad linfoproliferativa, aguda, común en adolescentes y adultos, caracterizada clínicamente por faringitis fiebre y linfadenopatías; serológicamente por la aparición de anticuerpos heterófilos; y hematológicamente por leucocitosis mononuclear con linfocitos atípicos. Es producida por el virus de Epstein-Barr, descubierto hace 36 años por Epstein, Achong y Barr. Las manifestaciones clínicas típicas son faringitis, fiebre y linfadenopatía. La fiebre está presente en más de 90 % de los pacientes con MI, usualmente de tarde, con valores de 38-39 °C. El rash puede ser macular, eritematoso, escarlatiniforme, herpetiforme o urticarial. La faringe es eritematosa en con exudados en casi un tercio de los pacientes. Se ha observado edema periorbitario en casi un tercio de los pacientes. Son frecuentes las linfadenopatías faringitis fiebre y linfadenopatías. La mayoría de los casos de MI resuelve espontáneamente en 2 a 3 semanas. La faringitis se mantiene por un máximo de 3 a 5 días. En el laboratorio podemos encontrar leucocitosis con linfocitosis ( más del 50 %) o leucopenia. Los linfocitos atípicos, también conocidos como “células de Downey” componen aproximadamente el 10 % de recuento de leucocitos. A nivel renal es frecuente observar anormalidades en el sedimento urinario, la hematuria microscópica y la proteinuria son las anormalidades más frecuentes. Se han realizado hipótesis acerca de las manifestaciones renales de la MI, siendo atribuibles a nefritis intersticial.

El diagnóstico de MI es clínico, pero las pruebas de laboratorio son esenciales para la confirmación de la causa. Los anticuerpos heterófilos se llaman así porque pueden reaccionar contra antígenos de especies no relacionadas. No son reactantes específicos en contra del VEB, están presentes en el 60- 70 % de los pacientes en la primera semana de enfermedad clínica y en el 80-90 % en la tercera o cuarta semana.  

La toxoplasmosis es una infección producida por Toxoplasma gondii. Luego de la infección y diseminación del parásito, las reactivaciones se producen por depresiones transitorias o permanentes de la inmunidad celular. La enfermedad en huéspedes inmunocompetentes se manifiesta clínicamente en el 10-20 % de los casos. El dato clínico más característico es la aparición de adenopatías, cervicales o supraclaviculares de 1-3 cm, no dolorosas y sin signos inflamatorios. Además puede encontrarse fiebre, mialgias, artralgias, erupciones cutáneas. El cuadro clínico suele autolimitarse en un mes. También puede producir coriorretinitis, secundaria a una infección congénita. Suele ser unilateral. Suele presentarse con visión borrosa, dolor ocular o fotofobia. La lesión primaria es retiniana y pueden detectarse taquizoítos. Se han descripto casos de presentación de toxoplasmosis como edema periorbitario. La afección renal en esta enfermedad es más frecuente por sulfadiazina, pero se han descripto casos de glomerulonefritis mesangioproliferativa con complejos inmunes contra Toxoplasma. Lo que aleja esta infección es el nivel bajo de anticuerpos, además que para considerarlos positivos debemos demostrar una elevación de cuatro veces o más en el título de anticuerpos Ig G o la presencia de anticuerpos tipo Ig M.

Considero finalmente, que el diagnóstico más probable es el lupus eritematoso sistémico. Es la patología que mejor explica la presentación clínica. Entre los criterios para lupus tenemos presentes la artritis, anticuerpos antinucleares, fotosensibilidad, linfopenia y nefrtitis.

Lo que resta es definir el tratamiento y considero que lo más apropiado es administrar prednisona 1 mg / kg de peso.

Bibliografía:

1.      Cohen JI. Epstein-Barr Virus Infection N Engl J Med 2000; 343: 481-492.

2.      Von Feldt, JM. Systemic lupus erythematosus. Recognizing its various presentations. Postgrad Med 1995; 97:79.

3.      Kashgarian, M. Lupus nefritis: Lessons from the pat lab: Kidney Int 1994; 45:928.

4.      Frequency of lymphadenopathy in Rheumatoid Arthritis and Systemic Lupus Erythematosus. The Journal of International Medical Research. 2003; 31: 345-349

5.      Yell, JA. Cutaneous manifestations of systemic lupus erythematosus. British Journal of Deramatology 1996: 135: 355-362

6.      Mills JG. The safety of ranitidine in over a decade of use. Aliment Pharmacol Ther 1997; 11 : 129-137

7.      Higuchi T. Palpebral edema as a cutaneous manifestation of hypertiroidism. J Am Acad Dermatol Vol 18 Num. 1 April 2003