Discusión del caso clínico

Dra. María Soledad Maroni
 

Se discute el caso clínico de un paciente varón, de mediana edad, insuficiente renal crónico en hemodiálisis, por glomeruloesclerosis focal y segmentaria, que presenta cuadro de pérdida de peso y derrame pleural con características de exudado a predominio de células mononucleares. Como antecedente, se le había realizado una biopsia pleural que mostraba una pleuritis crónica inespecífica y presencia de granulomas sin necrosis caseosa ni bacilos ácido alcohol resistente. La citología del líquido pleural fue negativa para células neoplásicas. Un dato importante es la presencia de un valor de ADA en el líquido pleural de 48.7 U/L. Por estos hallazgos empieza tratamiento antibacilar pero persiste con síntomas. Presenta episodios de hipotensión e hiperpotasemia y mientras se realizaba TAC el paciente presenta paro cardiorrespiratorio sin respuesta a las maniobras de reanimación.

Del análisis de lo dicho anteriormente hay dos datos a remarcar. Por un lado, la presencia de derrame pleural recidivante con granulomas en la biopsia y, por otro, el conjunto de factores que inciden sobre nuestro paciente que hacen que finalmente fallezca a pesar del tratamiento.

El primer paso que se debe realizar ante un paciente que presenta un derrame pleural es diferenciar si se debe a un trasudado o exudado. Nuestro paciente presenta un exudado por esto vamos a analizar las causas que pueden producirlo.

El derrame pleural con características de exudado puede ser debido a un inadecuado drenaje de linfático  del espacio pleural o por inflamación de la misma. En pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC) son muchas las causas que pueden llevar a la formación de un derrame pleural:1) Insuficiencia cardíaca crónica, 2) Aumento del riesgo de infecciones 3) Enfermedades sistémicas que cursan con compromiso pleural (ej.: LES)  4) Pericarditis urémica 5 ) Aumento del riesgo de ciertas neoplasias 6) Embolia pulmonar 7) Pleuritis urémica por algún microorganismo.

Más allá de todos estos datos nuestro paciente cuenta con el resultado de una biopsia pleural que informa la presencia de granulomas.

Pleuritis Granulomatosa: El diagnóstico diferencial incluye infección tuberculosa o fúngica, sarcoidosis, o enfermedades como la granulomatosis de Wegener. En la mayoría de los casos la presencia de granulomas necrotizantes sugiere infección.

Sarcoidosis: Aunque el compromiso pulmonar es frecuente (más del 90% de los pacientes), el compromiso pleural es poco común como manifestación. La incidencia de derrame pleural asociado a sarcoidosis es aproximadamente del 5 % pero se han reportado hasta el 7,5%. Pacientes con derrame pleural asociado a la sarcoidosis generalmente presentan una enfermedad con compromiso extenso del parénquima (Estadios 2 o 3) y frecuentemente tienen compromiso extra torácico. En la radiografía de tórax se observa derrame pequeño a moderado uni o bilateral aunque también se han descrito derrames masivos. El diagnóstico de derrame pleural asociado a sarcoidosis se efectúa cuando la tuberculosis y las micosis han sido descartadas, es decir su diagnóstico es por exclusión. En ocasiones puede resolver espontáneamente o requiere corticoides. El tiempo de resolución es variable pero la mayoría resuelve en 1 a 3 meses. Se han reportado casos de resolución en tres semanas con el empleo de corticoides. El manejo de esta entidad debe ser guiado por las manifestaciones clínicas. En ausencia de síntomas, el derrame suele resolver solo. Pero si el derrame es sintomático y recurrente, está indicado el tratamiento esteroide hasta la resolución del mismo. Se han reportado casos de resoluciones incompletas que llevaron al engrosamiento pleural.

Histoplasmosis: La mayoría de los derrames pleurales asociados a histoplasmosis son unilaterales, con un alto número de proteínas y de linfocitos, y están causados por una extensión continua del parénquima pulmonar, por vía hematógena, por respuesta inflamatoria por hipersensibilidad al antígeno del histoplasma o por una simultánea infección del pericardio. El diagnóstico definitivo se realiza aislando el germen del líquido pleural o de muestra histológicas, pero estos generalmente no dan gran ayuda para el diagnóstico. Los tests serológicos también pueden ayudar al diagnóstico. Los mismos raramente son negativos a menos que el paciente presente algún tipo de inmunodepresión o una enfermedad diseminada. En las histoplasmosis diseminada en pacientes inmunocompetentes, el hongo puede ser muy difícil de detectar debido a que hay una relación inversa entre la presencia de un gran número de microorganismos y la intensidad en la formación del granuloma asociado con fibrosis del pulmón y de la pleura. En contraste, en pacientes inmunodeprimidos los granulomas son pobremente formados y hay un gran número de microorganismos. En esta categoría se encuentran pacientes con SIDA, tumores o niños con enfermedades hematológicas malignas. Generalmente en pacientes inmunodeprimidos una resolución espontánea del derrame puede ser vista, en 2 a 4 semanas. La anfotericina debe ser usada si el derrame persiste más de 4 semanas, el paciente es inmunodeprimido o se presenta en forma crónica. El engrosamiento pleural y la fibrosis han sido reportadas como complicaciones.

Una mención especial es para la granulomatosis de Wegener, esta es una vasculitis pauciinmume de los pequeños vasos. Clásicamente afecta el tracto respiratorio bajo y alto con la formación de granulomas, y a nivel renal glomerulonefritis focal y segmentaria. En el suero del paciente la presencia de ANCA positivo ayuda al diagnóstico. Es más común de ver en hombre entre los 50 y 60 años. Con drogas citotóxicas, la sobrevida ha mejorado, hasta un 80% de sobrevida a los 8 años. Más del 90% de los pacientes responden a la ciclofosfamida y un cuarto remite completamente. Otros pacientes con enfermedad severa pueden ser tratados con plasmaféresis o pulsos de metilprednisona. Existe un caso descrito en la literatura donde la paciente presenta un derrame pleural como presentación de esta enfermedad.

Tuberculosis: La frecuencia de derrame pleural tuberculoso varía de país a país.  En Estados Unidos es del 4% mientras que en España llega al 23%. En la radiografía de tórax se observa derrame unilateral (lado derecho más afectado) de pequeña a moderada magnitud, mientras que derrames masivos se observan en el 14 a 29%. Los derrames bilaterales pueden aparecer en 10% de los casos y es más común de verlos en pacientes infectados por el VIH. Se puede observar hasta en un 50% de los casos compromiso del parénquima pulmonar. Clínicamente se manifiesta con fiebre, tos no productivo (94%) y dolor de tipo pleurítico (78%), sudoración nocturna, disnea y pérdida de peso son otros síntomas que pueden aparecer. El líquido pleural es un exudado a predominio linfocitario pero en etapas más tardías también se puede observar neutrófilos en derrames crónicos. El cultivo de líquido pleural sólo es positivo en menos del 25% de los casos, mientras que el cultivo de la biopsia en un 64%. Los cultivos son particularmente necesarios si la resistencia del bacilo es prevalente. En el examen histológico de la pleura se observa la presencia de granulomas, tanto la caseosis como la presencia de bacilos ácido alcohol resistentes no son requeridos para el diagnóstico. El esputo no es de ayuda en estos casos ya que es más sensible cuando hay compromiso parenquimatoso. Otros tests que se utilizan: adenosin deaminasa (ADA), lisozima, interferon gammma, pruebas inmunológicas y PCR.

Básicamente vamos a hablar sobre la primera ya que es la más utilizada por su costo, es una prueba no invasiva, accesible. Los niveles de esta enzima que se encuentra en la mayoría de las células, está incrementada en los derrames pleurales de etiología tuberculosa y su determinación ha adquirido popularidad en las áreas de alta endemicidad. Se ha informado una sensibilidad del 90 a 100% y una especificidad del 89 al 100%. En la práctica, la capacidad de predecir la ausencia o presencia de la enfermedad depende de la prevalencia de la enfermedad de la población testeada, además de la sensibilidad y especificidad de la prueba. Esto puede llevar a que cuando tenemos una prueba con alta especificidad y sensibilidad (ADA)  cuando la prevalencia de la enfermedad en la población es baja, el valor predictivo positivo del test o los verdaderos positivos entre todos aquellos que tiene resultado positivo puede ser  tan bajo como el 15% (el 85% de los pacientes que tiene el test positivo no presentaran TBC). En áreas de alta prevalencia, la proporción de falsos positivos es obviamente baja. Altos niveles de ADA también se han visto en enfermedades no infecciosas asociadas a líquidos pleurales con linfocitosis, como ser enfermedades malignas (adenocarcinomas, leucemias, linfomas) y enfermedades de colágeno (AR, LES). Como conclusión, un valor elevado de ADA en el líquido pleural no debe ser tomado como equivalente de la presencia de la micobacteria en el líquido o en la biopsia. Sí, debe ser utilizado como un test de screening para diagnóstico en casos de derrame pleural de causa desconocida. Los valores de 33 U/L o más de ADA en líquido pleural fueron estadísticamente significativos para los derrames leurales de etiología tuberculosa. Los derrames de esta etiología resuelven espontáneamente entre las 2 y 4 semanas en pacientes inmunocompetentes, sin embargo sin tratamiento en 5 años los pacientes desarrollan tuberculosis extrapulmonar o pulmonar en el 65% de los casos. Por lo que un régimen con antibacilares debe ser rápidamente indicado. Se ha propuesto el uso de corticoides como complemento del tratamiento, ya que ayudaría a prevenir el engrosamiento pleural. Sin embargo otros estudios no recomiendan el uso rutinario de estos y sólo debería ser usado en casos de síntomas agudos tales como fiebre, dolor torácico, o disnea. Con tratamiento la mayoría de los pacientes se tornan afebriles en dos semanas y el líquido pleural se reabsorbe en 4 meses.

Creo que en nuestro paciente el diagnóstico de tuberculosis es el que más se acerca al cuadro clínico que el mismo presenta. Muchos son los factores predisponentes y datos a favor: insuficiencia renal crónica, anemia, mal nutrición, bajo nivel socioeconómico, varias internaciones hospitalarias, pleuritis granulomatosa, nivel de ADA alto.

Ahora bien, si nuestro paciente recibió tratamiento antibacilar cuál o cuales son las causas que llevaron a la persistencia de la sintomatología; y por otro lado qué rol juega su patología de base.

¿Qué factores influyen en la respuesta al tratamiento? Por un lado la inmunidad del huésped y por otro la resistencia bacteriana.

Las enfermedades que producen alteración de la inmunidad celular favorecen el desarrollo de la TBC activa; entre ellas podemos mencionar: silicosis, linfomas, leucemia y otras enfermedades tumorales malignas, hemofilia, insuficiencia renal crónica, diabetes mellitus y VIH/SIDA. El tratamiento inmunosupresor, trastornos asociados con derivación como gastrectomía y cirugía de derivación yeyuno-ileal, también se han relacionado con la enfermedad.

Durante la respuesta inmunitaria en tuberculosis participan una gran cantidad de poblaciones celulares y una amplia red de mediadores solubles. El éxito en la eliminación del bacilo depende de una correcta integración entre ambos tipos de respuesta (innata o inespecífica y adquirida o específica). Sin embargo, la variabilidad en el cuadro clínico como es el grado de afección pulmonar o extrapulmonar, puede ser influida por la virulencia del bacilo y por el estado previo del individuo que incluye el estado nutrimental, enfermedades concomitantes, deficiencias intrínsecas en la respuesta inmunitaria y factores genéticos. Todos estos elementos comprometen la eficacia de la respuesta inmunitaria, rompiendo el equilibrio entre la inmunidad inespecífica y la específica, conduciendo en algunos casos a un estado de supresión de la respuesta protectora. Así, esta respuesta protectora durante la tuberculosis, depende de diversos mecanismos

Por un lado nuestro paciente podría tener una TBC multirresistente, esto no se sabrá ya que nunca hubo aislamiento del germen. La resistencia primaria a la quimioterapia anti TBC es la causa de un gran número de casos de TBC resistente en adultos, particularmente en infectados por VIH. Una posibilidad que explica esta situación es que estos pacientes se exponen en medios hospitalarios u otros espacios a personas con TBC activa resistente, y son infectados primariamente por esas cepas con las graves consecuencias. En general, en aquellos pacientes VIH negativos, la resistencia primaria refleja la transmisión de la tuberculosis, a lo largo de un número de años, debida al grupo de pacientes con resistencia adquirida.

Básicamente nuestro paciente presentó pérdida de peso y ante la falta de mejoría con los tuberculostáticos uno podría pensar si no hay una neoplasia oculta. Una breve mención haremos a las neoplasias que cursan con derrame pleural, entre ellas se encuentran el cáncer de pulmón (7 a 15%), mesotelioma, cáncer de mama (7 a 11%), linfoma (10%), mieloma múltiple (6%), leucemia. Creo que no hay datos que hablen a favor de algunas de ellas.

¿Cómo incide la presencia de insuficiencia renal crónica?

Hay una fuerte asociación entre malnutrición, inflamación y aterosclerosis en estos pacientes, llamado síndrome MIA (Malnutrición, Inflamación y Aterosclerosis). El mismo se asocia con una alta tasa de mortalidad. Las causas de inflamación sistémica en estos pacientes son mayor predisposición a infecciones, medio urémico, elevados niveles de citoquinas, menor clearence de citoquinas, sobrecarga de volumen con endotoxemia, estrés oxidativo y carbonilo menores niveles de antioxidantes, y mayor cantidad de condiciones comórbidas.

 La malnutrición proteico-calórico es común en pacientes con IRC.  Aunque varios factores asociados con el procedimiento dialítico, la desnutrición es común antes de comenzar con ésta. Marcadores inflamatorios, tales como PCR,  o la IL 6, son predictores de malnutrición en estos pacientes. Los elevados niveles de citoquinas proinflamatorias pueden causar malnutrición actuando directamente sobre el apetito. También  se produciría malnutrición por un incremento en la hidrólisis proteica y  catabolismo muscular. La etiología es compleja incluyen pobre ingesta debido a anorexia o vómitos por toxicidad urémica, acidosis. Por otro lado la falla cardíaca crónica que frecuentemente encontramos en estos paciente se asocia con malnutrición (caquexia cardíaca) y un elevado nivel de citoquinas proinflamatorias (aumento del factor de necrosis tumoral y de la IL 6). Hay al menos dos tipos de malnutrición en pacientes en hemodiálisis (HD). El tipo 1, se asocia con el síndrome urémico “per se” o con factores asociados a la uremia (inactividad física, factores psicosociales). Está caracterizada por una reducción leve de los niveles en sangre de albúmina, ausencia de comorbilidades significativas como insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) y niveles elevados de citoquinas. Lo más característico es un baja ingesta debido a anorexia urémica. Mientras que una hipoalbuminemia marcada, aumento de estrés oxidativo y un aumento de catabolismo proteico  caracteriza a la malnutrición tipo 2. Esta última generalmente se acompaña de comorbilidades como la ICC. Se presenta una respuesta inflamatoria evidenciada por un alto nivel de PCR y de citoquinas. Sin embargo, la mayoría de los pacientes en HD presentan ambos tipos de malnutrición.

Para terminar la inflamación crónica en estos pacientes evidenciada por un aumento de citoquinas pro inflamatorias y de la PCR, es común en estos pacientes y pueden causar desnutrición y una progresiva enfermedad cardiovascular aterosclerótica por diferentes mecanismos

Conclusión:

Creo que la causa del derrame pleural fue una pleuritis tuberculosa. La falta de respuesta al tratamiento tuberculostático puede justificarse por una alteración de la inmunidad producto de los cambios asociado a la hemodiálisis prolongada.

La causa de su síndrome constitucional es multifactorial, interactuando una enfermedad crónica (TBC), con una alteración inumohistoquímica que genera un estado inflamatorio crónico producto de la hemodiálisis prolongada (síndrome MAI). A esto podemos sumarle un hipotiroidismo no tratado.

Este paciente presentaba una valvulopatía previa, alteración estructural del miocardio, probablemente aterosclerosis coronaria, como resultado de las alteraciones metabólicas, e hiperpotasemia. Este cúmulo de factores predispone a la generación de arritmias que podrían ser la causa del deceso, pudiéndose interpretar como una muerte súbita de origen cardíaco.

Bibliografía:

1.       Cohen M, Sahn S Resolution of Pleural Effusions - Chest  2001,119: 1547-1562.

2.       Steven A. Sahn, M.D. Malignant Pleural Effusions. Semin Respir Crit Care Med 22(6):607-615, 2001.

3.       Light R. Pleural Effusion. NEJM;346:25, 1971.

4.       Carter A, Hunninghake G. Massive Pleural Effusion in Diffuse Granulomatous Disease. Chest1997;112:284

5.       Wyser C, Can de Wal B W. Corticosteroids in the Treatment of tuberculous pleurisy. Chest 1996;110:333

6.       Laniado-Laborin R Adenosine Deaminase in the Diagnosis of Tuberulous Pleural Effusions: Is It Really an Ideal Test? A Word of Caution. Chest 2005;127:417

7.       Gary Lee Y, Jefferey M. Adenosine Deaminase Levels in Nontuberculous Lymphocytic Pleural Effusions. Chest 2001;120:356

9.       Wegener’s granulomatosis presenting as pleural effusion, BJM 2003, 327, 95 – 96

10.    Pleural Effusion – NEJM , 346, Nº 25, JUNIO 20 ,2002,  1971-1977

11.    Advances in malignat Mesothelioma, NEJM, 2005, octob 13, 353: 1591 – 603

12.   The malnutrition, inflamation and atherosclerosis ( Syndrome MIA) Nephrology, Dialisis, Transplantation, 2002, 17, 26_ 31

13.    Are two tipes of malnutition in CRF? Evidence for relacioships between malnutrition, inflamtion and aterosclerosis (MIA Sdme) Nephrology, Dialisis, Transplantation, 2000, 15: 953- 960.

14.    The effect  of convection of the nutritional status of hemodialysis patientes  Nephrology Dialysis Transplantation , (2003) 18 vi 46- vi 49

15.    Avances en el estudio de los mecanismos celulares, Respuesta inmunitaria en el tuberculosis – Revista de Instituto Nacional De Enfermedades RespiratoriasMex 2001: vol 14 (1), 39 – 48.

16.    Malnutrition and atherosclerosis in Diálisis Patientes. Journal An Soc Nephrol.  15; 733 – 73, 2004.

17.    Malnutrtion and aterosclerosis in Dyalisis patients, J Am Soc Nephrol 15:733-742, 2004.

18.    Systemic inflammation in dialysis patients with end stage renal disease: causes and consequences. Ninerva Urol and Nephrol. 2004 , 56 , 237 - 248