Discusión del caso clínico

Dra. Lucina Marazzi

Se discute el caso clínico de una paciente mujer, de 65 años, con antecedentes de hipertensión arterial sin tratamiento actual y diabetes de reciente diagnóstico, que ingresa por púrpura palpable, confluyente acompañado de lesiones ampollares, localizadas en miembros inferiores y superiores, glúteos y abdomen inferior, sin signos de respuesta sistémica y con respuesta favorable a los ATB y corticoides.

Considerando que la paciente en cuestión presenta una púrpura, comenzaré definiéndola como la afectación de los vasos de pequeño calibre de la piel (arteriolas, capilares y vénulas). Se produce progresivamente vasodilatación con aparición de eritema y máculas, aumento de la permeabilidad del vaso afectado con fuga de fluidos que se manifiestan por pápulas. Por último, al progresar el daño vascular se produce el pasaje de eritrocitos al intersticio, constituyendo la púrpura palpable, lesión presente en nuestra paciente.
Como abordaje inicial de la púrpura, propongo dividirlas en palpable y no palpable. Ante la sospecha de ésta última, se debe hacer un hemograma y pruebas de coagulación, pudiendo obtener alteración en las plaquetas, conformando las púrpuras trombocitopáticas o trombocitopénicas; o alteración en los tiempos de coagulación, constituyendo las coagulopatías.

La púrpura palpable o vascular o vasculitis, se puede dividir, según la anatomía patológica en vasculitis linfocítica, granulomatosa, mixta o leucocitoclástica; y según la etiología en Vasculitis por hipersensibilidad asociada a agentes precipitantes (vasculitis leucocitoclástica cutánea) como infecciones bacterianas, víricas o parasitarias, y medicamentosa; asociada a desórdenes crónicos persistentes como colagenosis, Enfermedad Inflamatoria Intestinal, Crioglobulinemia mixta, Púrpura hipergamaglobulinémica de Waldenstrom; asociada a neoplasias como procesos linfoproliferativos o carcinomas, e idiopáticas.
Las manifestaciones cutáneas de las vasculitis nos orientan al diagnóstico, pero no son específicas y su estudio histológico y la inmunofluorescencia directa sirven para confirmar el diagnóstico. A menudo, la piel constituye el órgano en que las vasculitis se manifiestan inicialmente, ya sea como sintomatología aislada o como parte de una afectación sistémica, y en esta último caso, no entraña mayor riesgo, sino que la importancia radica en que puede sugerir el tipo de vasculitis con la consecuente sospecha de compromiso de otros órganos que sí pueden conllevar un riesgo vital.
Fisiopatológicamente, las manifestaciones cutáneas dependen del tamaño del vaso, de la extensión lesional, de la naturaleza del proceso inflamatorio y del compromiso de los receptores subcutáneos, responsables de la génesis del dolor y del prurito. Se puede manifestar como: petequias, equimosis, máculas eritematosas, livedo reticularis, necrosis, úlceras, vesículas, pústulas, ampollas, lesiones tipo pioderma gangrenoso, tipo eritema multiforme, tipo síndrome de Sweet, y púrpura palpable, siendo ésta última más predominante en zonas declives y en zonas sometidas a presión, de manera simétrica, acompañada de edemas. Pero a su vez todas éstas lesiones cutáneas pueden asociarse, dato presente en nuestra paciente.
El predominio de una lesión clínica u otra vendrá determinado por la localización del vaso afectado y por las características del proceso inflamatorio.

Por considerar que nuestra paciente probablemente presente una vasculitis voy a explayarme en estas. Se definen como un conjunto muy heterogéneo de entidades que presenta un proceso clínico-patológico caracterizado por inflamación de la pared vascular de los vasos sanguíneos, acompañado muchas veces de necrosis de las estructuras afectadas. Las manifestaciones clínicas son secundarias a la oclusión de los vasos involucrados que llevan a la isquemia y / o hemorragia de los órganos dependientes de los mismos. Las vasculitis y sus consecuencias pueden ser la principal o la única manifestación de una enfermedad; o constituir un fenómeno secundario a alguna enfermedad primaria subyacente. Puede ser localizada en algún órgano; o sistémica, afectando simultáneamente a varios órganos o aparatos.
La variabilidad en la forma de presentación y el gran número de entidades clínicas que pueden manifestarse de forma similar a una vasculitis, sumado al bajo índice de sospecha que existe en general, hace que el diagnóstico sea dificultoso y tardío, a excepción de las que debutan o son aisladamente cutáneas, ya que esto es fácilmente objetivable, permitiendo un diagnóstico precoz.
La clasificación de Fauci, con implicancia pronóstica y terapéutica, diferencia tres tipos: 1- Síndromes vasculíticos con carácter predominantemente sistémico; sin tratamiento producen disfunción orgánica irreversible y un desenlace mortal; 2- Vasculitis de hipersensibilidad limitadas fundamentalmente a la piel, que rara vez están acompañadas por lesión visceral, con frecuencia autolimitadas, y de buen pronóstico, compatible con nuestra paciente; y 3- Síndrome vasculítico de superposición, que implica una vasculitis grave y un tratamiento agresivo.
La patogénesis se puede plantear en dos mecanismos principales. El primero es la lesión directa de los vasos por infecciones (bacteriana como neisserias, ricketsias, micobacterias, espiroquetas, fúngicas, virales como herpéticas). Es importante identificarlas de manera precoz dado que el tratamiento de las vasculitis infecciosas es radicalmente diferente del de las vasculitis mediadas por daño inmunológico, fundamentalmente antes de instaurar un tratamiento inmunodepresor.
Las mediadas inmunológicamente son las segundas. Pueden ser asociadas a mecanismos de respuesta inflamatoria tipo I (atopía por Ig E), las asociadas a respuesta inflamatoria tipo II (citotóxico), la asociadas a respuesta inflamatoria tipo III por inmunocomplejos circulantes, que comprende a la mayoría de las vasculitis de pequeños vasos, altamente compatible con la de nuestra paciente como Púrpura de Henoch-Schonlein, Vasculitis crioglobulinémica, Vasculitis lúpica, Vasculitis reumatoide, Vasculitis de la enfermedad del suero, Vasculitis mediada por anticuerpos inducido por infecciones virales ( VHB, VHC, CMV); bacterianas (estreptococo), micobacterias (M. leprae, M. tuberculosis), vasculitis paraneoplásicas, Enfermedad de Behcet, y vasculitis inducida por medicamentos; y por último la asociada a tipo IV, mediada por linfocitos T. Existen otros mecanismos no categorizados como los neoplásicos y los idiopáticos.
No existe un esquema ideal de clasificación de las vasculitis, dado la gran heterogeneidad y la considerable superposición. Se pueden clasificar en primaria o secundarias; con relación al tamaño del vaso afectado y las características histológicas; basándose en los mecanismos patogénicos, como vimos anteriormente; pero en la actualidad se usa la clasificación de Chapel Hill, que combina datos clínicos, histológicos y el tamaño del vaso afectado.
La sospecha de vasculitis se debe poner en marcha ante un paciente con signo-sintomatología sugestiva como púrpura palpable o lesiones nodulares /úlceras, hematuria y proteinuria, infiltrados, nódulos y/o cavidades pulmonares, síndrome febril prolongado, enfermedad multisistémica, mononeuritis múltiple y /o afectación SNC, dolor o distensión abdominal y / o signos de perforación intestinal signos o síntomas de isquemia.
Esta sospecha, confirmada con laboratorio inmunológico, la anatomía patológica y eventualmente las imágenes, determinará el tipo y la extensión de la enfermedad. Si se obtiene un diagnóstico especifico, se procede al tratamiento de las vasculitis. Además se debe buscar el probable antígeno nocivo, y si se identifica y es eliminado con buena respuesta clínica, no es necesario realizar nada más; pero si no se encuentra o no hay respuesta clínica buena ante la retira del mismo, se realiza el tratamiento de las vasculitis en general. Además se debe buscar una enfermedad de base, dado que la terapéutica estará orientada al tratamiento de la misma; es decir, cuando las vasculitis se vinculan a una infección, una neoplasia o una enfermedad del tejido conectivo, hay que combatir el proceso de fondo.
Previamente no hay que olvidarse de realizar el diagnóstico diferencial con otras enfermedades que simulan vasculitis y que tienen en común la oclusión vascular y la consecuente isquemia, no dada por inflamación de la pared sino por embolias cardiacas o de grandes vasos, por estenosis o espasmo vascular y trombosis vascular. Ejemplos de estas entidades son la endocarditis infecciosa, la embolia ateromatosa, la gonococcia diseminada, la sífilis, la histoplasmosis pulmonar, síndrome antifosfolípidico, la sarcoidosis, la amiloidosis, y las neoplasias, entre otras.

Dada las características clínicas de muestra paciente, quedando pendiente la confirmación diagnostica por biopsia, el cuadro más probable es la Vasculitis de hipersensibilidad. La incidencia es del 17-29 % de las vasculitis y puede afectar cualquier edad, y un 10 % en niños, y predomina ligeramente en sexo femenino. El término engloba un grupo amplio y heterogéneo de síndromes que se caracterizan por inflamación mediada por inmunocomplejos de vasos pequeños como capilares, vénulas y ocasionalmente arteriolas cutáneas, produciendo inflamación preferentemente en vénulas postcapilar del plexo subcapilar de la dermis, con edema endotelial, necrosis fibrinoide de los vasos capilares con hemorragia y /o trombosis y/o extravasación de eritrocitos conformando la púrpura palpable; e infiltrado inflamatorio de predominio polimorfonuclear, con fragmentación de los núcleos de los granulocitos denominado leucocitoclastia. En fases posteriores el infiltrado esta compuesto por mononucleares, y en algunos subgrupos se encuentran eosinófilos.
Se han propuesto criterios diagnósticos de vasculitis por hipersensibilidad. Estos son: edad mayor de 16 años, uso de droga como posible factor precipitante en relación temporal con los síntomas, púrpura palpable, rash maculopapular y biopsia de lesión cutánea que muestre neutrófilos alrededor de arteriola o vénula, y si tiene deposito de IgA constituye la púrpura de Schölein Henoch. La presencia de 3 o más de estos criterios, tiene una sensibilidad y especificidad de 71 % y 84 % respectivamente.

Las vasculitis por hipersensibilidad primarias suelen clasificarse según tengan afectación únicamente cutánea (angeítis cutánea leucocitoclástica propiamente dicha o vasculitis cutánea idiopática) o con afectación visceral (Púrpura de Schonlein Henoch, crioglobulinemia mixta esencial y vasculitis hipocomplementémica). Las secundarias pueden ser debidas a antígenos exógenos como fármacos, virus, bacterias, y proteínas heterólogas; y a antígenos endógenos o desconocidos, como las asociadas a vasculitis sistémicas, a enfermedades autoinmunes (LES, AR, Sjogren, dermatomiosistis, cirrosis biliar primaria) y a neoplasias como linfomas, mieloma múltiple y tumores sólidos.
En relación con las causas secundarias, la paciente no presenta datos orientadores para causas bacterianas ni virales; no presenta síntomas sistémicos ni órgano-específicos, con laboratorio inespecífico, que puede hacernos pensar tanto en autoinmune, sistémico e infeccioso. En lo que respecta a los fármacos, no presenta asociación temporal con ninguno de ellos, ya que comenzó tratamiento con hipoglucemiantes orales en contexto de su enfermedad actual, y además los inmunocomplejos necesitan 7-10 días para formarse y causar respuesta inmunológica, y secundariamente la lesión; y el enalapril lo había abandonado hace 2 años.
Para pensar en alguna neoplasia, como dato a favor solo refiere un pérdida de peso de 20 kilos en el último año, luego de sufrir un duelo familiar importante, y constipación crónica, sin cambio de hábito evacuatorio reciente; niega cualquier otros signo-síntoma acompañante; con hemograma normal que no orienta a ningún trastorno hematológico primario.

Los subgrupos de la vasculitis leucocitoclástica cutánea son: 1- Púrpura de Schonlein Henoch que se confirma cuando se demuestra la presencia de inmunocomplejos circulantes de clase Ig A o la presencia de depósitos inmunes en la piel de clase Ig A; 2- la urticaria-vasculits que se presenta como habón con lesiones purpúricas o vesiculosas e hipocomplementemia, asociada a LES; 3- las vasculitis crioglobulinémica: donde las manifestaciones cutáneas, artralgia y astenia se presenta en un 90-100%; un 40-80 % con glomerulonefritis menbranoproliferativa difusa, y un 50-70 % de neuropatía periférica clínica o subclínica; 4- el Eritema Elevatum Diutinum que es una forma de curso crónico, caracterizado por el desarrollo de placas purpúricas y amarillentas localizadas en áreas de extensión de extremidades; 5- la livedo vasculitis que se caracteriza por el desarrollo de úlceras en extremidades inferiores con patrón estrellado; 6- la Enfermedad del suero que es una enfermedad sistémica que aparece a los 7 a 10 días de la administración de una proteína heteróloga o fármaco y 8- Síndrome de Schnitzler que es una urticaria-vasculits asociada a IgM monoclonal.
Clínicamente el sello distintivo de las vasculitis cutánea idiopática es el predomino de lesiones cutáneas (más del 95 %). Las lesiones son pruriginosas y dolorosas; y desaparecen en 1 a 4 semanas dejando como secuela una zona hiperpigmentada. Un 50 % presentan síntomas generales como febrícula, postración, artralgias de carácter leve y transitorio. El diagnóstico es por biopsia de una lesión cutánea. Hay ciertos factores que dificultan la interpretación histológica de muchas lesiones con vasculitis, entre ellos se encuentra el carácter segmentario de las mismas. El pronóstico es benigno, y a veces presentan carácter recurrente. Suelen ser autolimitadas. Debe eliminarse el factor desencadenante y tratarse la enfermedad de base cuando son secundarias a procesos infecciosos, autoinmunes o neoplásicos. El tratamiento sintomático o de sostén que se aplica a todos es el reposo, la protección contra el frío y traumatismos y los antiinflamatorios no esteroideos como la indometacina. En pacientes con severas o persistencia de la enfermedad cutánea no debida a infección o en las vasculitis hipocomplementémicas; se puede utilizarla colchicina, dapsona, pentoxifilina. Cuando hay afectación visceral, requiere tratamiento inmunosupresor con corticoesteroides ( 1 mg/kg/día de prednisona o equivalentes) el menor tiempo posible y en dosis decrecientes; o citotóxicos, reservados éstos últimos para enfermedad fulminante o progresiva.

¿Por qué nuestra paciente recibió tratamiento inmusupresor? ¿Es cuestionable tal decisión? Cuando la paciente ingresa con tal severidad y progresión de lesiones cutáneas sin respuesta a los antibióticos orales y comienza a alterar la función renal asociado a hematuria escasa, y teniendo en cuenta que no disponemos del laboratorio inmunológico inmediatamente, se interpretó como que podría haber compromiso glomerular por lo que se decidió comenzar los corticoides, evaluando riesgo –beneficio. Posteriormente dicha alteración mejoró con la hidratación adecuada reinterpretándose como insuficiencia renal hipovolémica o prerrenal debido a la trasudación de jerarquía que la paciente presenta a través sus ampollas y bullas rotas. Igualmente la respuesta terapéutica, desconociendo ahora si a los ATB o a los corticoides o ambos, fue favorable. Como dato desfavorable de la decisión, es la posibilidad, aunque mínima, de alterar la anatomía patológica de la lesión cutánea.
A pesar de que considero que el diagnóstico más probable es una vasculitis complicada, no debemos dejar de pensar en las dermatopatías ampollares primarias como posible origen de las lesiones cutáneas presentes en nuestra paciente. Entre éstas haré mención de los pénfigos; que se clasifican en intradérmicos y subdérmicos, siendo el vulgar y paraneoplásico dentro del grupo de los intradérmicos; y el penfigoide ampollar y la dermatitis herpertiforme dentro de los subdérmicos. Son de etiología autoinmune, donde un autoanticuerpo Ig G produce acantólisis. El tratamiento es inmunodepresores. En lo que respecta al pénfigo paraneoplásico, se caracteriza por lesiones variadas y de manera casi constante lesiones tipo eritema multiforme, localizado en tronco y extremidades y asociada a Leucemia mieloide crónica o Linfoma no Hodking.
Considerando los restantes, considero que el más compatible con las lesiones presentes en la paciente en discusión, es el penfigoide ampollar, caracterizado por afectar solo piel, en personas de edad avanzada, con localización en extremidades, tronco y abdomen, pero con lesiones ampollares de características compartidas con el vulgar. El tipo de distribución nos aleja de la dermatitis herpetiforme; y la afectación casi constante de las mucosas, nos aleja del pénfigo vulgar.

Concluyo diciendo que el diagnóstico más probable en nuestra paciente es la vasculitis leucocitoclástica cutánea primaria e idiopática hasta el momento, con afectación aislada o inicial en piel, con múltiples forma de presentación cutánea, y sobreinfección bacteriana.
Debemos esperar la biopsia cutánea y repetirse si fuese necesario, y permanecer alerta ante cualquier mínima manifestación sistémica para poder realizar el tratamiento oportuno, precoz y agresivo.

BIBLIOGRAFÍA:
Domingo Claros A, Problemas hematologicos En: Martín Zurro A, Cano perez JF: Atención primaria: conceptos, organización y practica clinica. 4º Ed Madrid Harcourt Brace de españa SA , 19999 p 1345-71.
Calabrese LH, Michel BA, Bloch DA, Arend WP, Fauci AS American College of Rheumatology 1990, Criteria for the classification of vasculitis . Arthritis Rheum 1990; 33; 1065-136.
Sanchez Rodriguez A, De Protugal Alvarez J, vasculitis; Tratado de medicina Interna 1º ed, Madrid, Pananmericana.1996, p 2830-8.
Garcia Porrua C, llorca J, Gonzalez Louzano C, Gonzalez gay MA: Hipersensitivitiy vasculitis un adults: a benign disease usuallly limited to skin, Clin Exp Rheumatol 2004, 19 85-8.
Jennette Jc, Falk RJ;Small vessel vasculitis NEJM 1997, 337: 1512-23.
Lotti T y col: Cutaneosus small –vessel vasculitis J Am Acad Dermatol 1998; 39 ; 667.
Gonzalez –Gay, MA, Garcia –Porrua C, Clinical approach to cutaneus vasculitis , Curr Op Rheumatol 2005, 17: 56.
Battagliotti C, Kilstein J. Enfermedades que simulan vasculitis; UNR editotial, 1999, 6: 75-88.
Monti J. Aportes de la histopatológica en el diagnostico de los síndromes vasculiticos, En vasculitis sistemicas, UNR editora, 1999, 2 23-34.
Gibson LE, damiel Su WP, Cutaneosus vasculitis Rheum Clin Dis North Am 1995; 21: 1097-1113.
Farreras –Rozman 14º ed Medicina Interna, vol 1 2000
Zox RH, Callan Jp, Cutaneus leuckocytoclastic vasculitis , Arch dermatol , 1990. 126; 60.
Calabrese Lh, Duna GF; Drug-induced vasculitis; Curr Opin Rheumatoñ 1996, 8: 34.
Blanco R, Martinez – Taborda Vm, Roddriguea : cutaneus vasculitis in children and adults, Associares disorders and etiology factors in 303 patients; Medicina, 1998, 77: 405.
Jenette Jc; Falk RH; nomeclature of sistemix vasculitides; proposal of international consensus conf Art Rheuma . 1994. 37, 187