Presentación del caso clínico
Dra. María Soledad Rodríguez

Se discute el caso de una paciente de 66 años que recibe anticoagulación oral por el antecedente de recambio valvular aórtico en 1992, y que se presenta con sangrado cutáneo mucoso y plaquetopenia. Si bien el síndrome hemorragíparo es el dato semiológico más llamativo, a mi entender, la clave diagnóstica está en el recuento extremadamente bajo de  plaquetas, ya que el trastorno de la coagulación por acenocumarol sólo hace más espectacular el cuadro clínico. Por esto, creo que el camino inicial correcto de análisis del caso expuesto es la púrpura trobocitopénica, sin olvidar el antecedente de infección por VHC y del hipotiroidismo subtratado en esta situación.  

Púrpura trombocitopénica

La plaquetopenia clásicamente se diferenció en arregenerativas o regenerativas según los hallazgos en la médula ósea. Sin embargo, para el razonamiento clínico inicial de estos pacientes es útil pensar en los tres mecanismos básicos de producción de plaquetopenia: 1) la producción deficiente por la médula ósea, 2) el secuestro esplénico, y por último 3) la destrucción acelerada. Teniendo en cuenta este enfoque, el aspirado medular, un estudio semiológico o imagenológico del bazo (ECO o TAC) y el frotis de sangre periférica (FSP) nos permiten encuadrarnos adecuadamente.

Plaquetopenia con esplenomegalia:

Medula ósea normal: Esplenomegalia congestiva

                                                          Hepatopatías

                                                          Enfermedades por depósito

                                                          Tumores

                     El mecanismo sería por secuestro anormal

Medula ósea anormal: Procesos hematológicos:

                                                           Leucemias

                                                           Linfomas

                                                           Metaplasia Mieloide

                      Ocurrirían trastornos mixtos

Plaquetopenia sin esplenomegalia (con bazo normal):

Medula ósea anormal: Procesos hematológicos:

                                                   Aplasia

                                                   Anemias refractarias

                                                   Preleucemia

                                                   Cáncer con metástasis

                        Habría un defecto en la producción

Medula osea normal:

Exceso de destrucción:*Causa inmunitaria:

                                                          Fármacos

                                                          Idiopática

                                                          Secundarias

                                            *Causa no inmunitaria:

                                                          Sepsis

                                                          CID

                                                          Vasculitis

                                                          Prótesis

Nuestra paciente presenta un cuadro de púrpura trobocitopénica con bazo y medula ósea normales por lo que detallaré las posibles causas.

La plaquetopenia por destrucción intravascular no inmunitaria, que se ve en los cuadros sépticos graves, en la coagulación intravascular diseminada (CID), en las vasculitis y en aquellos pacientes portadores de válvulas protésicas cardíacas se debe a la existencia de trombos intravasculares de fibrina  o la presencia misma de la prótesis valvular o vascular que destruyen plaquetas en forma mecánica apareciendo en el FSP esquistocitos como principal manifestación. Los  hallazgos en el extendido de sangre periférica y el cuadro clínico de nuestra paciente no son compatibles con ninguno de estos procesos. Dentro de estas patologías, un cuadro particular que hay que tener en cuenta en este grupo etario es la CID crónica que se produce cuando la sangre es continua o intermitentemente expuesta a factores titulares. El bazo y la médula ósea intentan compensar manteniendo un nivel constante, pero bajo, de plaquetas y factores de la coagulación. Existe en el laboratorio aumento de los PDF y clínicamente se manifiesta por sangrados menores en piel y mucosas. Se asocia con más frecuencia a tumores sólidos malignos

Las trombocitopenias de causa inmunitaria son aquellas en las que se detecta un aumento de inmunoglobulinas (IgG o IgM) sobre la superficie de las plaquetas. Se clasifican clínicamente en agudas o crónicas. Las trombocitopenias inmunes agudas son secundarias a infecciones o ingestión de medicamentos, muchas veces difícil de determinar. Las trombocitopenias inmunes crónicas pueden ser secundarias a otras enfermedades con base inmunológica, como lo son el Lupus Eritematoso Sistémico (LES), las inmunodeficiencias adquiridas (infección por VIH), la Leucemia Linfática Crónica o la Sarcoidosis (secundarias), siendo el trastorno plaquetario, habitualmente un signo más de un cuadro florido. Cuando se descartan estas causas se las denomina Púrpuras Trombocitopénicas Idiopáticas (PTI). Voy a nombrar algunas de éstas que creo relevantes en nuestra paciente.

            En la plaquetopenia inducida por fármacos el diagnóstico se hace observando la recuperación luego de la retirada de la droga en cuestión. No son útiles los test que confrontan anticuerpos con el antígeno. Existe una extensa lista de drogas que podrían producir este cuadro con diferentes niveles de evidencia. Nuestra paciente no ha comenzado a tomar ningún fármaco nuevo y sólo refiere recibir levotiroxina, nifedipina y acenocumarol en forma crónica. Las drogas no parecen estar jugando un rol relevante debido a la falta del antecedente de ingesta de alguna droga de evidencia suficiente.  Tampoco existe el antecedente de infecciones virales o bacterianas agudas, por lo que el diagnóstico de trombocitopenia inmune aguda es poco probable.

Dentro de las trombocitopenias inmunes crónicas siempre hay buscar algunas enfermedades con base inmunológicas que, con relativa frecuencia, se presentan con plaquetopenia aislada. En pacientes mayores de 50 años el LES se presenta de una forma benigna, con escasas manifestaciones, generalmente articulares, musculares o en serosas con una baja frecuencia de afección renal. La plaquetopenia severa como forma de manifestación del LES (< 50.000 plaquetas) aparece en el 10% de los casos (1). En un 3 a 15% de los casos diagnosticados de “PTI” se observa el desarrollo de LES en años posteriores (2). Otro cuadro inmunológico a tener en cuenta es el Síndrome Antifosfolípido que en un 22% de los casos la forma de presentación clínica es la trombocitopenia de causa inmune (3). En la infección por VIH, la plaquetopenia puede aparecer en cualquier momento del curso de la infección, aunque ésta parece ser más severa con la mayor inmunosupresión (4). Puede ser la manifestación inicial de la infección en un 10% de los pacientes por lo que es necesario descartar la infección ante el hallazgo de plaquetopenia aislada.

La Púrpura Trombocitopénica Idiopática (PTI) es un diagnóstico atractivo pero de exclusión. Es un desorden adquirido con dos criterios: 1) plaquetopenia aislada con conteos normales de las otras líneas celulares incluyendo frotis de sangre periférica sin otras alteraciones y 2) la ausencia de condiciones asociadas clínicamente que puedan producir plaquetopenia. Su patogenia se presume asociada a anticuerpos antiplaquetarios, sin embargo estos no han podido ser demostrados en todos los pacientes y su hallazgo no tiene jerarquía en el manejo de esta condición. La incidencia aumenta en mujeres especialmente menores de 40 años. Su inicio puede ser solapado o con abrupto sangrado que puede ser leve o severo dependiendo del número de plaquetas. Los sitios más frecuentes de sangrado son piel y mucosas y con menos frecuencia hemorragias digestivas y hematuria. La hemorragia en SNC es uno de los mayores predictores de mortalidad en  esta enfermedad. Es importante destacar que en general las manifestaciones de sangrado en los pacientes con PTI son menores en correlación con el número de plaquetas circulantes lo que se debería a la intensa destrucción periférica que hace que las plaquetas circulantes sean jóvenes y con mayor capacidad hemostática. Los sangrados clínicamente importantes ocurren en general con menos de 10.000 plaquetas por mm3.

Para su diagnóstico se sugiere realizar un FSP para excluir la pseudoplaquetopenia asociada a EDTA que produce una aglutinación de plaquetas con falsos valores bajos de las mismas y para descartar la presencia de esquistocitos como ocurre en los síndromes microangiopáticos; una serología para HIV y un aspirado o biopsia de médula ósea especialmente en pacientes mayores de 60 años para descartar síndromes mielodisplásicos y también la rara aplasia pura de megacariocitos. En la PTI típicamente la celularidad de la médula es normal con megacariocitos en número normal o aumentado y morfología de células jóvenes (poliploidía nuclear)

 Es importante tener en cuenta que la PTI precede como diagnóstico a enfermedades sistémicas autoinmunes que se manifiestan tiempo después. Por otro lado, existen condiciones en las que la PTI se asocia a test serológicos positivos  sin manifestaciones de enfermedad sistémica como son FAN y Ac antifosfolípidos en un 40% (13)(14).En este último caso se ha descripto un mayor riesgo de eventos trombóticos y pérdidas fetales sin otra manifestación clínica o de laboratorio. Se han detectado la presencia de anticuerpos anti-VHC en 10 a 19% de los pacientes que debutan con trombocitopenia o tienen diagnóstico previo de PTI (15).

A propósito de nuestra paciente, presenta púrpura trombocitopénica de aparente causa inmune y una infección crónica por el VHC. Si tenemos en cuenta que entre las manifestaciones extrahepáticas de este virus figuran los desórdenes autoinmunes, quizás  se expliquen muchos de los hallazgos (6)(7).

El VHC produce una activación inmúnológica de complejo mecanismo fisiopatológico, que lleva a la producción de gran cantidad de autoanticuerpos, entre ellos los ANA, FR, anticuerpos anti-cardiolipinas, anti-músculo liso y anti-tiroideos. Estos suelen hallarse en el 40 a 65% de los pacientes con infección crónica por el VHC. En general no están asociados con enfermedad extrahepática pero ocasionan dificultades diagnósticas ya que por ejemplo un paciente con artritis, artralgias y FR positivo recibe el diagnóstico de Artritis Reumatoidea. Esta producción indiscriminada de autoanticuerpos puede asociarse a plaquetopenia de causa inmune. De hecho, en el 10 a 19% de los pacientes con diagnóstico inicial de PTI, se encuentran Ac anti-VHC. Por otra parte la PTI  ha sido reportada como de aparición durante la terapia con interferón, tratamiento que llevó a cabo nuestra paciente.  

El desarrollo de enfermedad tiroidea puede ocurrir en mujeres que han desarrollado anticuerpos anti-tiroideos asociados a la infección  por VHC. Los anticuerpos anti-tiroideos están presentes en un 5 a 12 % de los pacientes y la enfermedad tiroidea (principalmente el hipotiroidismo) ocurre en un 2 a 5 % de los pacientes. La más alta prevalencia de ambos hallazgos en conjunto se ve en mujeres ancianas (8) Nuevamente, en  los pacientes tratados con interferón alfa, en un 1 a 5 % se ha demostrado el desarrollo de  tiroiditis subclínica y con menor frecuencia enfermedad de Graves e hipotiroidisdmo permanente. La presencia de anticuerpos anti-peroxidasa en plasma previo al comienzo del tratamiento con IFN aumenta el riesgo de enfermedad tiroidea junto a otros factores como son el sexo femenino y la edad avanzada.

Para complicar aún más el análisis de este cuadro, hay un reporte de caso de una paciente de 53 años con plaquetopenia severa (<20.000/mm3) que fue diagnosticada y tratada inicialmente como una PTI, llegando inclusive hasta la esplenectomía, con diagnóstico posterior de hipotiroidismo severo y resolución del cuadro hematológico luego de tres meses de tratamiento adecuado con levotiroxina, interpretandose el recuento plaquetario como secundario a anticuerpos anti-plaquetaorios presentes en el contexto de una enfermedad definitivamente inmunológica como lo es el hipotiroidismo.(9)

Concluyendo, creo que nuestra paciente presenta un severo disturbio inmunológico, quizás gatillado por la infección del VHC, que explica la plaquetopenia y el hipotiroidismo severo. Mediando el antecedente de la infección por dicho virus, el tratamiento con INF realizado, y el hipotiroidismo subtratado se aleja el concepto de Púrpura Trombocitopénica Idiopática, si bien el mecanismo fisiopatogénico es el mismo: la presencia de anticuerpos anti-plaquetarios.

Importancia del antecedente de recambio valvular

Inicialmente, cuando uno intenta interpretar una citopenia en un paciente con una válvula cardíaca protésica es inevitable  no pensar en la posibilidad de destrucción mecánica de los elementos formes de la sangre que puede producir ésta. Si nos situamos en el caso a discutir, hay un detalle que nos la aleja como posibilidad etiológica. Esta es la ausencia de fragmentos plaquetarios desintegrados y de esquistocitos (glóbulos rojos destruídos) en el extendido hematológico especializado, infaltable para el diagnóstico.

Lo que sí trajo dudas en el manejo inicial de nuestra paciente fue como se la debía anticoagular teniendo en cuenta el elevado riesgo de trombosis y embolias asociadas a las válvulas mecánicas protésicas. La embolización (predominantemente eventos cerebrovasculares) ocurre con una frecuencia de 0.7 a 1.0 %por paciente/año con válvulas mecánicas tratados con anticoagulantes orales, en 2,2% por paciente/año con AAS y aumenta a 4% por paciente/año sin anticoagulación, recordando siempre que las válvulas protésicas aórticas son menos trombo-embolígenas que las mitrales (10). En estas situaciones, lo más importante es el adecuado balance riesgo/beneficio que presenta seguir o no con la anticoagulación, y si se decide por la primera, de que forma. No hay suficiente bibliografía que indique que hacer en estos casos

En nuestro caso se indicó anticoagulación profiláctica con 15.000 U de heparina sódica subcutánea..

Con respecto a ello se debe tener presente la plaquetopenia inducida por heparina que aparece 5 o más días después del comienzo de su uso en un 5 a 10% de los casos y se manifiesta por plaquetopenia más signos de trombosis arterial o venosa. Se produciría por la generación de anticuerpos que aglutinarían plaquetas produciendo trombos y plaquetopenia por consumo. Sería más apropiado utilizar heparina de bajo peso molecular que tiene menor riesgo de este efecto adverso. Recordar que una vez iniciado el tratamiento con heparina no fraccionada si se desencadenó la reacción inmune, ésta continúa a pesar de rotar a heparina de bajo peso.

En Resúmen…

Creo que nuestra paciente presentaba un trastorno inmune que le ocasionó plaquetopenia por destrucción periférica asociada a anticuerpos y las consecuentes manifestaciones clínicas. El antecedente de la infección por VHC y el tratamiento con IFN podría tener un papel en la producción de fenómenos autoinmunes. El antecedente de la válvula mecánica no influye en la fisiopatogenia de la enfermedad actual.

Conducta terapéutica

La conducta a seguir ante el cuadro que se presenta hubiese sido el tratamiento de la púrpura inmune con inmunosupresores. Existen varias líneas de tratamiento según la evidencia:

Primera línea:

•      glucocorticoides vía oral (Prednisona 1 mg/Kg/día), presenta sólo un 25% de respuesta completa (10).

•      Dexametasona 40 mg por día EV durante 4 días, con este esquema se ha obtenido hasta un 85% de remisión completa (11).

•      Esplenectomía: la última alternativa.

Un 50% de los que reciben todas las opciones terapéuticas continúan con respuesta parcial.

Segunda Línea:

•      Pulsos EV de dexametasona de 40 mg durante 4 días por 4 semanas consecutivas

•      Inmunosupresores

•      Danazol

•      Otros…

La mortalidad de esta enfermedad es de un 5% y es atribuible a sangrado en SNC, el riesgo aumenta con la edad y con el nivel de plaquetas por debajo de 10.000/mm3.

El uso de interferon-alfa en la infección crónica por el VHC sólo estaría avalado  para el tratamiento de la afección hepática por éste, en los casos en que se evidencia crioglobulinemia mixta esencial y compromiso de órganos vitales; no tiene indicación en las demás manifestaciones extrahepáticas del virus (12).

Con respecto a las probables causas que llevaron a la muerte a nuestra paciente creo que lo primero a pensar es un sangrado asociado a la severa plaquetopenia que en su tiempo de evolución no se hizo visible externamente. Avalan esta propuesta una caída del hematocrito en 5 puntos, tilt test positivo, aumento del nivel de urea plasmática a 200 mg% con creatinina de 1,3 mg% lo que hablaría de sangrado en tubo digestivo. No olvidemos el antecedente de melena. Una segunda posibilidad derivada de las alteraciones profundas del medio interno que presentaba por lo expuesto previamente, es que haya desarrollado un paro cardiorrespiratorio secundario a una arritmia cardíaca. Juegan a favor el antecedente de una cardiopatía hipertrófica severa y de una válvula aórtica estenótica.

Citas bibliográficas

(1) Hematological manifestations of SLE. Blood Rev 1993; 7:199.

(2) Thrombocytopenic purpura as initial manifestation of Systemic Lupus Erithematosus. J Rheumatol 1997; 24:867

(3) Antiphospholipid síndrome: clinical and inmunologic manifestations and pattern  of disease expresión. Artritis Rheum 2002; 46:1019

(4)Epidemiology of thrombocytopenia en HIV infection. Eur J Haematol 1992;         48:168

(5) Hepatitis C Virus Infection and authoinmune thromb

(6) Extrahepatic manifestation associated with hepatitis c virus infection. Aprospective multicenter study. Medicine (Baltimore) 2000; 79:47

(7) Hight prevalence of serological markers of autoimmunity in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 1995; 21: 613.

ocytopenia purpura.

 (8)Thyroid autoinmune disorders in patients with chronic hepatitis c befote and during interferon-alpha therapy.Clin Endocrinol 1996; 44:635

 J hepatol 1995; 23:635

(9)Optimal oral anticoagulant therapy in patients with mechanical heart valves. N Engl J Med1995; 333:11

(10)Chronic Idiopatic Thrombocitopenic Purpura. N Engl J Med. 2002; 346:995.

(11) Initial Threatment of Idiopatic thrombocytopenic purpura with hight dose- dexamethasone. N Engl J Med. 2003; 149: 831

(12) Hepatitis C: Review of extrahepatic manifestations. Annals of Int Med. 1995; 123:615

(13) Hight titer antinuclear antibodies in patients with PTI. Thromb Haemost 1994; 71:184

(14) Prevalence and clinical significance  of elevated antiphospholipids antibodies  in patients with PTI. Blood 1994; 84:4203

(15) Hepatitis C Virus Infection and authoinmune thrombocytopenia purpura. Jhepatol 1995; 23:635