¿Existe algún parámetro de insuficiencia hepática que, tal como ocurre en la insuficiencia renal con el clearance de creatinina, nos permita calcular la dosis de fármacos a emplear con metabolismo principalmente hepático?

Como todos sabemos, las drogas que presentan eliminación renal no se pueden emplear a las dosis habituales en caso de insuficiencia renal, tanto aguda como crónica. Aún más, están claramente tabuladas las posologías de acuerdo a la tasa de filtración glomerular, estimada mediante el clearance de creatinina.

¿Qué sucede entonces con las drogas cuyo metabolismo y eliminación es principalmente hepático?

En el hígado, los fármacos son sometidos básicamente a tres tipos de reacciones: oxidación/reducción, hidrólisis y conjugación. Mediante estos mecanismos, se forman compuestos más polares o hidrosolubles, que pueden entonces ser eliminados hacia la bilis o volver a la sangre, ya sea como formas activas o inactivas de la droga.

Es importante diferenciar el clearance sistémico, el del órgano (riñón o hígado) y el intrínseco. Cuando un fármaco es exclusivamente eliminado por un órgano (ej. el hígado o el riñón), el clearance sistémico será equivalente al clearance de dicho órgano. El clearance intrínseco, en cambio, refleja la capacidad máxima del hígado para aclarar un fármaco de la sangre y corresponde a la actividad total del sistema enzimático implicado en la biotransformación hepática del fármaco.

Para drogas que son extraídas activamente desde el hígado, el clearance hepático depende del flujo sanguíneo hepático. Así, el primero se reducirá cuando el flujo sanguíneo disminuya y aumentará si éste se eleva. También modificarán el clearance de estas drogas la inducción o inhibición enzimática por otros fármacos.

No obstante, queda claro en la literatura actual que los efectos de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de las drogas no son consistentes ni predecibles, aún en los casos de fármacos que comparten la misma vía enzimática. Aunque se han formulado guías generales para regímenes de dosis en la enfermedad hepática, no existe hasta el momento un marcador endógeno del clearance hepático que pueda ser usado para el ajuste de drogas.

Las alteraciones de la eliminación hepática de drogas en las hepatopatías pueden resultar de alguno de los siguientes mecanismos: reducción de la masa celular absoluta, del contenido enzimático o de su actividad; disminución de la perfusión venosa portal debida a shunt; aumento de la perfusión arterial respecto de la perfusión portal; perfusión preferencial de la zona media y de terminales sinusoidales por arteriolas; difusión alterada en el espacio de Disse; y otros.

La conjugación parece no estar afectada, mientras que la eliminación biliar se correlaciona con el grado de shunt intrahepático. Asimismo, el metabolismo oxidativo es mucho más sensible al suministro de oxígeno que la conjugación y la excreción biliar. Además, la unión a proteínas plasmáticas puede estar alterada.

Para aquellas drogas con una alta extracción hepática (baja biodisponibilidad, por ej: el propranolol), la biodisponibilidad aumenta y el clearance hepático disminuye en pacientes cirróticos. Por ello, si se administran estas drogas por vía oral, la dosis inicial debería ser reducida y la dosis de mantenimiento tiene que ser adaptada, de ser posible, de acuerdo a estudios cinéticos.

En el caso de fármacos con baja extracción hepática, su biodisponibilidad no se ve afectada por las enfermedades hepáticas, aunque el clearance hepático pueda estar alterado. En este caso, sólo la dosis de mantenimiento debe ser reducida, de acuerdo al descenso estimado del metabolismo hepático.

En pacientes con colestasis se puede afectar el clearance de aquellos fármacos con eliminación predominantemente biliar. La adaptación de las dosis en estos casos es difícil, ya que existen muy pocas recomendaciones al respecto.

Otro problema que surge en el paciente con falla en la función hepática es la insuficiencia renal a menudo asociada, aún con valores de creatinina normales. Es conocido que en el paciente cirrótico, el clearance de creatinina tiende a sobreestimar la función renal, dado que la creatininemia es inferior a la esperada, fundamentalmente debido a la pérdida de masa muscular. Por todo ello, la dosis de una determinada droga puede ser aún elevada luego del ajuste de la misma por el clearance de creatinina. Sin embargo, estudios de farmacocinética en una variedad de enfermedades hepáticas crónicas sin cirrosis sugieren que, en ausencia de ésta, la alteración en la eliminación del fármaco no es suficiente para requerir una disminución de la dosis; la monitorización clínica de los efectos farmacológicos y tóxicos servirá de guía para el manejo de la posología.

Algunas recomendaciones sobre el manejo de drogas en la insuficiencia hepática se pueden encontrar en la literatura actual. A continuación daremos algunos ejemplos de fármacos de uso habitual y algunos consejos sobre su uso en el paciente cirrótico:

• Anti inflamatorios no esteroides (AINES): riesgo aumentado de sangrado digestivo; pueden causar retención de líquidos.

• Amlodipina: se prolonga su vida media; puede requerir reducción de dosis.

• Amoxicilina/Ácido Clavulánico: monitorizar función hepática; puede originar ictericia colestática.

• Anticonceptivos orales: evitar en la enfermedad hepática activa.

• Anticoagulantes orales: evitar en la enfermedad hepática severa, especialmente si el tiempo de protrombina se encuentra previamente prolongado.

• Antipsicóticos: todos pueden precipitar el coma; las fenotiazinas son hepatotóxicas.

• Ansiolíticos e hipnóticos: todos pueden precipitar el coma; pequeñas dosis de oxazepam o temazapam son las más seguras.

• Aspirina: evitar por el riesgo aumentado de sangrado gastrointestinal.

• Carvedilol: evitar.

• Ceftriaxona: reducir la dosis y monitorizar las concentraciones plasmáticas cuando están afectadas la función hepática y renal simultáneamente.

• Diuréticos de asa: la hipopotasemia puede precipitar el coma; aumento del riesgo de hipomagnesemia.

• Estatinas: evitar en enfermedad activa o con elevación persistente no explicada de transaminasas.

• Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA): el uso de prodrogas tales como el enalapril, perindopril o ramipril requiere el monitoreo cercano.

• Losartán: considerar dosis menores.

• Metoclopramida: reducir la dosis.

• Metronidazol: reducir la dosis en enfermedad severa.

• Omeprazol: no más de 20 mg/día.

• Opioides: evitar o reducir la dosis; pueden precipitar el coma.

• Pantoprazol: dosis máxima 20 mg/día; monitorizar función hepática y discontinuar la droga si aquella deteriora.

• Prednisona: es una prodroga; se prefiere la prednisolona.

• Quinolonas: se reportaron casos de hepatitis con necrosis por ciprofloxacina y norfloxacina.

• Ranitidina: riesgo aumentado de confusión; reducir la dosis.

• Sulfonilureas: riesgo aumentado de hipoglucemia; evitar o usar bajas dosis; pueden dar ictericia.

• Tiazidas: la hipopotasemia puede precipitar el coma; aumento del riesgo de hipomagnesemia.

Bibliografía:

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8-       British National Formulary. www.bnf.org

9-       “Métodos en Farmacología Clínica”. OPS. 1992.

Agradecimiento: al Dr. Alfredo Rovere por sus continuos aportes a nuestras búsquedas bibliográficas, tanto de temas farmacológicos como otros; en especial por los aportes al tema que hoy hemos desarrollado.