Discusión del caso clínico

Dra. Evelín Cera

Frente al caso de nuestro paciente voy a utilizar como datos guía el compromiso de tracto respiratorio tanto inferior como superior sumado a la presencia de ANCA-c.

Dentro de las patologías que podrían afectar tanto vías aéreas superiores como inferiores dando cuadros compatibles con el del paciente podemos mencionar a la sarcoidosis, aspergilosis, mucormicosis y tuberculosis, entre otras. Considero a estos diagnósticos alejados ya que generalmente no cursan con elevación de los anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos, aunque hay descriptos casos de tuberculosis con positividad para ANCA (tanto c como p). Además, en las muestras tomadas para anatomía patológica y microbiología no se hallaron cambios compatibles con alguna de estas enfermedades.

En cuanto a los ANCA tenemos dos maneras de detectarlos, a través de inmunofluorescencia indirecta que nos va a dar los patrones C o P y por medio de ELISA (más específico) que va a marcar el antígeno que produce los anticuerpos y son la proteinasa 3 o PR3 (equivalente a ANCA-c) y la mieloperoxidasa o MPO (equivalente a ANCA-p). En cuanto a este último patrón puede ser producido además por otros antígenos hallados dentro de los gránulos azurófilos de los neutrófilos como lactoferrina, elastasa, catepsina G, etc. Podemos encontrar un amplio espectro de enfermedades inmunomediadas asociadas a ANCA como podemos ver en el cuadro 1. Sin embargo, cursan con aumento del ANCA-p y además no son clínicamente compatibles con las manifestaciones del paciente, por lo cual las considero improbables.

De acuerdo a los datos guía, voy a describir como diagnósticos más probables a las vasculitis asociadas a ANCA: enfermedad de Churg-Strauss, Poliangeítis microscópica (PAM) y Granulomatosis de Wegener.

La enfermedad de Churg Strauss es una vascultitis granulomatosa necrosante que presenta ANCA positivos en un 50% de los casos, generalmente de tipo P. Afecta la vía aérea superior produciendo compromiso de senos paranasales con sinusitis crónica recidivante y pólipos. A nivel pulmonar se encuentra asociado a asma dando radiopacidades fugaces y en escasas ocasiones se manifiesta con imágenes nodulares que no se cavitan. Puede dar (más raramente) glomerulonefritis necrosante focal y segmentaria con traducción en el sedimento urinario, que por lo general,  no evoluciona a insuficiencia renal. A favor de este diagnóstico, nuestro paciente tiene compromiso rinosinusal crónico e imágenes pulmonares. En contra, nuestro paciente tiene ANCA-c, no tiene antecedentes de asma ni eosinofilia y tampoco manifestaciones a nivel de la piel ni en sistema nervioso periférico, lo que en la enfermedad de Churg-Strauss se observa con una frecuencia de 70 y 75%, respectivamente.

La PAM presenta un cuadro clínico casi idéntico a la granulomatosis de Wegener, aunque no presenta granulomas en la histología. Como en la biopsia renal de la gramulomatosis de Wegener no se observan granulomas, a ese nivel pueden ser histológicamente indistinguibles. No da tanta afectación de vía aérea superior y evoluciona con menos recidivas que el Wegener. En cuanto a la serología, si bien pueden expresar ANCA-PR3, en su gran mayoría cursan con ANCA-p positivo.

A continuación voy a describir más extensamente la granulomatosis de Wegener, enfermedad a la que considero más compatible con el cuadro clínico del paciente:

La granulomatosis de Wegener es una vasculitis granulomatosa, sistémica, necrosante que afecta a vasos (arterias y venas) de pequeño y mediano calibre. La forma clásica compromete la vía aérea superior e inferior y el riñón. Se acompaña generalmente de síntomas inespecíficos como fiebre, sudoración nocturna, anorexia, pérdida de peso y astenia, los cuales se hallaban presentes en nuestro paciente.

Lo que casi nunca falta es el compromiso de vía aérea superior cuyos síntomas más frecuentes son: rinorrea persistente, descarga nasal purulenta o hemática, úlceras orales o nasales, y dolor sinusal. Dentro de las manifestaciones menos frecuentes podemos mencionar estridor, ronquera, otodinia, hipoacusia conductiva y sensorial y otorrea. También se observó estenosis subglótica, traqueal o bronquial.

En pulmones puede dar nódulos con tendencia a la cavitación (en la mitad de los casos), opacidades alveolares o difusas secundarias a hemorragia alveolar. Esta última ocurre en un 5% de los casos y puede ser la manifestación inicial produciendo tos, disnea, hemoptisis e hipoxemia. Hallazgos menos frecuentes incluyen derrame pleural, adenopatías hiliares y neumotórax espontáneo. Es inusual la afectación pulmonar sin la de la vía aérea superior y más de un tercio de los pacientes pueden cursar asintomáticos. Se ha relacionado su aparición con la exposición a infecciones de la vía aérea y a inhalación de sustancias contaminantes. La afectación de la vía aérea inferior es un dato reciente agregado en esta internación en nuestro paciente.

A nivel renal cursa con sedimento activo (hematuria, cilindros eritrocitarios y proteinuria) con grados variables de falla renal. Puede producir una insuficiencia renal aguda con glomerulonefritis rápidamente progresiva o falla renal progresiva con insuficiencia renal crónica terminal en 20-25% de los casos.

Debido a que nuestro paciente impresiona no tener alteraciones a nivel renal podemos pensar que se trate de una forma limitada. Ésta es una forma evolutiva que puede manifestarse en etapas tempranas de la enfermedad, con afectación únicamente del tracto respiratorio (1/4 de los casos). Se presenta con un curso crónico, con recurrencias y mayor prevalencia de lesiones destructivas de la vía aérea superior. Puede no tener ANCA positivo en un 40% de los casos y en un 80%, desarrollan glomerulonefritis en algún momento de su evolución. Esto es un dato importante a tener en cuenta para instaurar rápidamente un tratamiento agresivo y así evitar el compromiso renal por progresión de la enfermedad o secundario a una recaída. Esto podría ser compatible con nuestro caso porque presenta una historia de enfermedad crónica y recidivante de afectación de la vía aérea superior, rebelde al tratamiento; que progresa afectando a los pulmones. Con la evolución de la enfermedad, los ANCA que previamente habían sido negativos, se vuelven positivos. La negatividad inicial de los anticuerpos retrasó el diagnóstico de esta entidad.

Otras manifestaciones pueden ser el compromiso articular con artralgias, artritis y mialgias. En los ojos puede producir conjuntivitis, ulceración corneal, epiescleritis, neuropatía óptica, obstrucción del tracto nasolacrimal, proptosis, diplopía, uveítis y vasculitis retinal. A nivel de la piel se han descripto vesículas, úlceras, púrpura palpable, pápulas o nódulos subcutáneos. La afectación del sistema nervioso incluye meningitis, mononeuritis múltiple, anormalidades de los pares craneales e hipoacusia. Recordemos que la hipoacusia puede ser conductiva por alteraciones en el oído medio o perceptiva por vasculitis del octavo par craneal, lo que podría estar ocurriendo en nuestro paciente. En mucha menor medida puede producir trastornos cardíacos (pericardits, miocardits, arrtimias), gastrointestinales (diarrea y ulceración colorrectal) y afectación de próstata, tiroides, parótidas, hígado y mamas. En éstos últimos tanto como en el sistema nervioso central como en el pulmón puede dar masas ocupantes de espacio. Asimismo, se ha descripto una mayor incidencia de trombosis venosas. En el laboratorio los hallazgos son inespecíficos como leucocitosis y trombocitosis (>400.000), VES acelerada y anemia normocítica y normocrómica, tal como presenta nuestro enfermo. El diagnóstico se establece con la clínica, el laboratorio inmunológico compatible y se confirma a través de la biopsia. Los criterios clínicos postulados por el American College of Rheumatology son cuatro:

1.       Inflamación nasal u oral: úlceras orales con o sin dolor, secreción nasal purulenta o hemorrágica.

2.       Radiografía de tórax anormal: nódulos, cavitación o infiltrados no migratorios ni fugaces.

3.       Sedimento urinario anormal: microhematuria (>5 hematíes por campo) o cilindros hemáticos.

4.       Inflamación granulomatosa arterial o de área perivascular en la biopsia.

En nuestro caso tenemos dos criterios coincidentes, con lo cual tendríamos una sensibilidad de 88% y una especificidad de 92% para decir que se trate de una granulomatosis de Wegener. En cuanto a los ANCA son positivos en un 90%. Más del 40% de las formas limitadas tiene ANCA negativo, por lo cual su ausencia no excluye Wegener. 80-90% presentan ANCA-PR3 y el resto ANCA-MPO (10%), la presencia de ambos es rara y generalmente indica otra patología subyacente como lupus eritematoso sistémico. Más adelante desarrollaremos el seguimiento de la enfermedad a través de estos anticuerpos.

La biopsia confirmatoria de la región nasofaríngea es preferible por la mínima invasividad que implica, pero sólo se observa vasculitis en 1/3 de los casos porque la afectación puede ser parcheada y el tejido tomado puede ser necrótico. También puede plantearse la realización de biopsia transbronquial, sin embargo en menos del 10% de los casos se obtiene suficiente tejido para hacer el diagnóstico. Lo ideal es la realización de biopsia pulmonar a cielo abierto o por punción bajo guía tomográfica.

Muchos autores han planteado que con clínica compatible y ANCA-c positivo tendríamos una altísima probabilidad de estar ante una granulomatosis de Wegener y que se debería comenzar de inmediato tratamiento acorde. La biopsia podría diferirse y sería bueno tenerla principalmente para establecer el pronóstico del paciente y el seguimiento y tratamiento a largo plazo. En cuanto al tratamiento inicial o de ataque el esquema más recomendado es la combinación de corticoides más ciclofosfamida.

La ciclofosfamida puede darse 1,5-2 mg vía oral diariamente o pulsos de 0,5-1 mg/m2 de ciclofosfamida endovenosa mensuales, con efectividad similar en ambos casos. Si bien en la forma endovenosa mensual se observó mayor tasa de recaídas, presenta menor riesgo de toxicidad acumulativa. El tratamiento se prolongaría hasta obtener una remisión de la enfermedad, que por lo general se logra entre los 3 a 6 meses. Debemos recordar el seguimiento con hemograma, ajustando las dosis si fuera necesario para mantener los leucocitos totales mayores a 3000/mm3 y el recuento absoluto de neutrófilos, mayor a 1500/mm3. Debido a la gran inmunosupresión que puede provocar, su uso se ha visto asociado a neumonía por Pneumocystis Jiroveci por lo cual estaría indicada la utilización de profilaxis con trimetroprima-sulfametoxasol. En las pacientes jóvenes en edad fértil se utilizaría leuprolide (agonista de la hormona liberadora de gonadotrofinas) para evitar la amenorrea. Como medidas para prevenir la cistitis hemorrágica y el cáncer vesical se utilizan la hidratación abundante y el MESNA.

En cuanto a los corticoides se podría comenzar con pulsos de metilprednisolona de 500 a 1000 mg/día por tres días y luego continuar con prednisona 1 mg/kg/día (60-80mg) o comenzar directamente con la prednisona. Se propone mantener estas altas dosis durante 2 a 4 semanas y luego ir disminuyendo lentamente hasta llegar a 20 mg/día a los 2 meses. La duración total del tratamiento es de 6 a 9 meses ya que no se observó efecto adicional luego de ese plazo. Para prevenir la aparición de muguet oral se propone la utilización de buches de nistatina; en el caso de gastritis, ranitidina u omeprazol y suplementos de calcio, vitamina D y bifosfonatos para la osteoporosis.

También se planteó como tratamiento inicial la combinación de corticoides con metrotexate. Se puede utilizar en el caso de nódulos pulmonares sin compromiso respiratorio o en la enfermedad ocular. No se recomienda en el caso de glomerulonefritis, aunque esta no tenga compromiso de la función renal, por la alta tasa de recaídas. No se utiliza con creatinina mayor a 2 mg/dL y tampoco en combinación con Trimetroprima-Sulfametoxasol porque los dos actúan inhibiendo el metabolismo del acido fólico produciendo toxicidad hematológica. La dosis inicial es de 0,3 mg/kg (no mayor a 15 mg) por semana, incrementando 2,5 mg por semana hasta un máximo de 20-25 mg. Para profilaxis de la toxicidad hematológica se indica leucovorina 2,5-5 mg por semana 24 horas luego de la dosis de metrotexate o ácido fólico 1-2 mg/día.

La plasmaféresis se reserva en los casos de ANCA y antiMBG positivos, con hemorragia pulmonar severa, insuficiencia renal avanzada (Cr > 5,8 mg/dL) o requerimiento de hemodiálisis al inicio de la enfermedad. Se recomiendan 7 sesiones en 2 semanas, utilizándose albúmina como fluido de reemplazo y 1-2 L de plasma fresco congelado al final del procedimiento para evitar la depleción de los factores de la coagulación. Si durante la misma se desarrolla una infección severa puede realizarse inmunoglobulina EV (100-400 mg/kg).

La granulomatosis de Wegener es una enfermedad con tendencia a las recaídas (25-80% de los pacientes) que ocurren mayoritariamente en el primer año tras la cesación de los inmunosupresores. Típicamente afectan al órgano comprometido en las manifestaciones iniciales de la enfermedad, sin embargo, puede progresar a nuevos órganos y dar formas cada vez más severas que pueden producir la muerte o dejar secuelas en el paciente, con incapacidad progresiva. Como factores de riesgo para las recaídas podemos mencionar:

·        Las infecciones que, a través de los neutrófilos transportarían hacia la membrana plasmática los gránulos con los antígenos responsables de estimular la formación de ANCA y esto haría reclutar más neutrófilos con mayor producción de ANCA y liberación de radicales libres del oxígeno produciendo necrosis tisular.

·        Disminución rápida o discontinuación de los corticoides.

·        Los pacientes que hacen recaídas tempranas tienen más probabilidad de repetirlas.

·        Pacientes que persisten con ANCA positivo en las etapas de remisión clínica, los que presentaban ANCA negativo y lo positivizaron nuevamente, o en aquellos en los que se incrementan los títulos de ANCA.

El monitoreo de los ANCA nos ayuda a determinar si se trata de una recaída, pero se han visto casos con recaída confirmada que no elevan los títulos de ANCA y otros con ANCA elevados que se mantienen en remisión. Por lo cual no los debemos tener en cuenta en forma aislada para determinar la existencia de recaída, son una señal de alerta pero no indican si se debe ajustar o iniciar tratamiento de mantenimiento. A favor de la asociación de los ANCA con la actividad de la enfermedad se postula que durante las reactivaciones habría mayor expresión de proteinasa 3 en las membranas de los neutrófilos. Un punto importante es la diferenciación de las recaídas con infecciones oportunistas. Los pacientes en diálisis al igual que los transplantados renales tienen menor incidencia de recaídas, pero en muchos casos son subdiagnosticadas y pueden producir aumento de la morbimortalidad. Los títulos altos sostenidos de ANCA no contraindican el transplante renal.

Por lo anteriormente mencionado, además de un agresivo tratamiento inicial, es necesaria la realización de un tratamiento de mantenimiento. Para ello se puede utilizar el metrotexate a iguales dosis que las mencionadas anteriormente y con las mismas precauciones y contraindicaciones. Si la remisión se mantiene por 2 años se va disminuyendo progresivamente 2,5 mg por mes hasta discontinuar. Presenta mayor tasa de recaídas si también se utilizó como inductor de la remisión y si no se utilizó ciclofosfamida para ello. Otra alternativa es la utilización de azatioprina a 2 mg/kg/día, esquema que puede utilizarse cuando la creatinina es mayor a 2 mg/dL (a diferencia del metrotexate) y puede disminuirse a 1,5 mg/kg/día tras un año de haber inciado el tratamiento de ataque. La duración de la terapia de mantenimiento se estima en 12 a 18 meses luego de la remisión. En los casos en que tras su suspensión se observen recaídas frecuentes y severas o en aquellos en los que durante la remisión clínica persisten con ANCA positivo se recomendaría continuar por más tiempo.

Como tratamientos alternativos para el mantenimiento podemos mencionar el micofenolato, que puede usarse con falla renal y generalmente en combinación con corticoides. Si bien no está totalmente demostrada su eficacia, la utilización de trimetoprima-sulfametoxasol en el mantenimiento, en combinación con otros inmunosupresores (excepto metrotexate), ha dado buenos resultados en algunos estudios, principalmente en aquellos pacientes con importante compromiso de vías aéreas superiores. Esto podría deberse a su rol antibacteriano, erradicando la colonización de la vía aérea superior por el Staphylococcus aureus, lo que se postula como uno de los agentes disparadores de la enfermedad. (NEJM, 1996, 335:16-20).

El pronóstico de los pacientes depende de:

·         la disfunción irreversible de algunos órganos secundaria al daño inflamatorio producido previo al inicio de la terapéutica adecuada

·         las consecuencias de una prolongada y/o agresiva terapia inmunosupresora

·         la historia natural de la enfermedad

La mortalidad de los pacientes no tratados es del 90% en 2 años. La introducción de ciclofosfamida dentro de la terapéutica mejoró ampliamente la sobrevida. Las principales causas de muerte incluyen las complicaciones de la enfermedad de base tales como insuficiencia respiratoria y renal y las complicaciones del tratamiento como infecciones y tendencia a presentar enfermedades malignas como cáncer de vejiga, mielodisplasias, linfomas y cáncer de piel.

Entre un 55-90% de los pacientes que debutan con requerimientos de diálisis de urgencia pueden prescindir de ella tras un adecuado tratamiento inicial. La alteración de la función renal severa al comienzo, la falta de respuesta al tratamiento inicial, y la observación de cambios fibróticos en la biopsia inicial son indicadores de mal pronóstico renal.

El tratamiento de las estenosis traqueales o bronquiales conlleva un capítulo aparte ya que en estos casos el tratamiento sistémico no sería efectivo y debemos tomar medidas a nivel local. Se puede realizar dilatación con o sin colocación posterior de stent combinado con la inyección de glucocorticoides intralesional. La traqueostomía debe ser evitada lo más que se pueda.

En el caso de lesiones deformantes del tabique nasal se plantea la realización de cirugías reconstructivas con utilización de injertos cartilaginosos.

Para concluir en el caso de este paciente estamos ante una granulomatosis de Wegener hasta que se demuestre lo contrario.

Por lo tanto las conductas a seguir son:

·         Confirmar a través de biopsia pulmonar la presencia de vasculitis granulomatosa necrosante.

·         Continuar con tratamiento de ataque con corticoides más ciclofosfamida hasta obtener remisión.

·         Continuar con tratamiento antibiótico con trimetoprima-sulfametoxazol y ampicilina sulbactam al menos hasta obtener la remisión y luego utilizar dosis profilácticas.

·         Uso tópico de antibióticos que decontaminen del Staphylococcus aureus las vías aéreas superiores.

·         Si fuera necesario, planteo la realización de drenaje de los senos paranasales para eliminar el foco persistente de infección.

·         Realizar seguimiento estricto clínico y del laboratorio inmunológico (ANCA-c)

·         Continuar con tratamiento de mantenimiento para evitar las recaídas.

·         Tomar medidas preventivas para evitar los efectos secundarios del tratamiento.

·         Mantener un enfoque transdisciplinario.

Tabla 1. Enfermedades asociadas a ANCA

Bibliografía

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Comentario

Dr. Emilio Pastor

Jefe de residentes

Luego de la discusión a cargo de la Dra. Evelin Cera tuvieron lugar las opiniones de los presentes de las cuales rescato algunos aportes:

Cuando se presenta el caso clínico ya con el compromiso rinosinusal y el pulmonar asociado a C-ANCA, el diagnóstico probable de granulomatosis de Wegener surge fácilmente. Sin embargo, este paciente presentó una dificultad diagnóstica inicial ya que se presentó como una sinusitis crónica sin compromiso ni renal ni pulmonar. Estos hechos, sumado a que los C-ANCA de la primera determinación fueron negativos hicieron alejar el diagnóstico de la sospecha. Recibió varios planes antibióticos sin respuesta y, además varios ciclos de corticoides, que trataron parcialmente la enfermedad y, que posiblemente hayan enmascarado síntomas y contribuido a la negatividad inicial de los C-ANCA. Fue la persistencia del cuadro y la insistencia de que no era habitual este curso por el Servicio de Otorrinolaringología que se decidió repetir el C-ANCA, con el hallazgo de títulos francamente elevados. Se realiza entonces una nueva radiografía de tórax que evidencia una opacidad no evidenciada en radiografías previas y se confirma la presencia de la masa y otros nódulos no identificados previamente con una TC de tórax. Pese a no tener diagnóstico anatomopatológico que confirme el cuadro, se decidió ser agresivos con el tratamiento en iniciar pulsos de metilprednisolona, ya que el pronóstico depende del tratamiento temprano. Al tratamiento con corticoides debe agregarse la ciclofosfamida, fármaco que, desde su implementación ha cambiado el pronóstico de la enfermedad.

También se hicieron comentarios acerca de la presencia del S. aureus en el seno maxilar. Se remarca que este germen se ha asociado a mayor tasa de recaídas y que la erradicación del mismo adquiría gran trascendencia. La Dra Natalia Godoy, residente de tercer año, planteó una cuestión interesante: ¿es necesaria la búsqueda de portadores asintomáticos de S.aureus dentro de los convivientes y proceder al tratamiento de los mismos? Lo que se sabe de portadores nasales de Staphylococcus aureus al momento es que no deben tratarse salvo en Unidades de Terapia Intensiva, de hemodiálisis y quirófanos donde se aísla con frecuencia la bacteria. Ahora bien, para convivientes de pacientes con granulomatosis de Wegener, no hay trabajos publicados, pero parece una idea razonable e interesante para estudiar.

En cuanto a los C-ANCA, la especificidad es tan alta que algunos autores postulan que, cuando la clínica es compatible, no sería necesaria la biopsia para afirmar que estamos ante una granulomatosis de Wegener

De mi parte, quisiera agregar unos conceptos: en cuanto a la TC, habitualmente la granulomatosis de Wegener puede cursar con nódulos o masas que pueden cavitarse o no, hallazgos no característicos de la poliangeítis microscópica. Hoy en día, hay autores que consideran a la poliangeítis microscópica y a la granulomatosis de Wegener como formas distintas de una misma enfermedad y, para el manejo práctico, destaco que ambas entidades se tratan en forma similar requiriendo un tratamiento agresivo con corticoides y ciclofosfamida. En ambas entidades, la sospecha diagnóstica con decisiones apropiadas en el tiempo justo determina el pronóstico del paciente.