Discusión del caso clínico

Dra. Silvina Lema

Se presenta el caso de una mujer de 17 años de edad con antecedentes de una glomerulonefritis rápidamente progresiva (GNRP) a los 10 años que requirió como tratamiento sustitutivo con hemodiálisis, que terminó tres años después en un transplante renal de donante cadavérico. Al ingreso realizaba tratamiento inmunosupresor con ciclosporina, mofetil-micofenolato y prednisona. Ingresa a nuestra institución por un cuadro de tres semanas de lesiones de púrpura palpable en miembros inferiores hasta glúteos, que remite con el aumento de los corticoides,  falla renal con sedimento patológico activo, la cual progresa, y en el laboratorio inmunológico la presencia de ANCA-p positivo (1/640) con complemento normal. A esto se agrega una nueva biopsia del injerto que informa como conclusión una glomerulonefritis asociada a semilunas epiteliales tipo pauciinmune. Por lo que este cuadro  corresponde a una GNRP en una paciente con trasplante renal.

Ahora bien, creo que el planteo a partir del cual debe girar esta discusión es si el cuadro de esta paciente corresponde a una recidiva de su enfermedad de base que hace varios años la llevo al trasplante o si estamos frente a un cuadro de novo.

Comenzaré el análisis definiendo GNRP: es un síndrome clínico caracterizado por el desarrollo rápido, a menudo irreversible, de insuficiencia renal asociado al desarrollo de lesiones glomerulares inflamatorias con predominio de proliferación extracapilar y pérdida progresiva de la función renal en un periodo corto de tiempo (días, semanas o meses). Su correlato morfológico clásico es la formación de semilunas en la mayoría de los glomérulos.

La severidad de la enfermedad está relacionada en parte con el grado de formación de semilunas, en los pacientes con más del 80% de glomérulos con semilunas circunferenciales tienden progresar su falla renal y no responder al tratamiento. En comparación, pacientes con semilunas en menos del 50% de los glomérulos, particularmente si dichas semilunas son no circunferenciales, típicamente tienen un curso más indolente o en raros casos presentan remisión.

El término GNRP se refiere a glomerulonefritis por semilunas (crescentic), que es usualmente el resultado de uno de los 4 desórdenes, los cuales reflejan diferentes mecanismos de injuria glomerular:

Tipo 1: Anti-membrana basal gromerular (MBG): Enfermedad por anticuerpos anti-MBG. (enfermedad anti-MBG, síndrome de Goodpasture)

Tipo 2: Por inmunocomplejos: puede: 1) ser idiopático, 2) representar una reacción a un estímulo antigénico conocido (por ejemplo, glomerulonefritis desencadenada por endocarditis bacteriana o infección estreptocócica, o infección por virus de las hepatitis B o C en caso de glomerulonefrítis crioglobulinémicas). o bien 3) formar parte de un trastorno multigeneralizado por complejos inmunitarios (ej. Nefritis lúpica, Nefropatía por IgA).

Tipo 3: Pauci-inmune: Hay una glomerulonefritis necrosante pero pocos o ningún depósito por inmunofluorescenca o microscopia electrónica. La mayoría de los pacientes con vasculitis limitada al riñón son ANCA positio, con 75 a 80% de mieloperoxidasa (MPO)-ANCA, y muchos tienene o desarrollarán  síntomas sistémicos de una vasculitis. Los pacientes con ANCA negativos son considerados parte de este espectro, y a menudo tienen clínica, hallazgos de biopsia y pronóstico similares.

En este grupo se incluye a la granulomatosis de Wegener, poliangeítis microscópica y vasculitis limitada al riñón que eventualmente puede progresar a vasculitis sistémica.

Por lo dicho anteriormente puede considerarse “Tipo ANCA +”.

Tipo 4: Enfermedad con anticuerpos dobles positivo: ANCA-Anti MBG.

Tipo 5: Idiopática: Este término es aplicado a dos casos: enfermedad por inmnocomplejos (tipo 2) que no clasifica para ninguna categoria identificable, y una pauci-inmune (tipo 3) que es ANCA negativo.

Para comenzar tengo que hacer un breve comentario de la forma de presentación del cuadro actual. De acuerdo a los datos que se obtuvieron en un primer momento, uno de los diagnóstico que se planteó fue el de Púrpura de Schönlein-Henoch.  El mismo es un cuadro de vasculitis generalizada singular que se caracteriza por la presencia de púrpura palpable (distribuida principalmente en las nalgas y los miembros inferiores), artralgias, signos y síntomas gastrointestinales y glomerulonefritis. Es una vasculitis de los vasos de pequeño calibre. Predomina en niños entre dos y diez años de edad, aunque puede presentarse luego de los 15 años. Su etiología es desconocida, es considerada un subgrupo de vasculitis por hipersensibilidad pero no se ha identificado el alérgeno específico. Como la lesión glomerular es idéntica a la observada en caso de nefropatía por IgA, la nefritis de Henoch-Schönlein y la nefropatía por IgA pueden ser parte de un espectro de manifestaciones de una sola enfermedad. El díagnóstico de púrpura de Henoch-Schönlein se basa en los signos y síntomas clínicos. La biopsia cutánea es de utilidad para confirmar una vasculitis leucocitoclástica con depósito de IgA y C3 en el estudio con inmunofluorescencia.

Rara vez se necesita biopsia renal para el diagnóstico, cuando se realiza muestra los mismos depósitos de IgA y fibrina en el mesangio. Se han comprobado recidivas de la nefropatía, especialmente por IgA, en los pacientes trasplantados.

En nuestra paciente tenemos una forma de presentación característica, la edad de la misma y la notable mejoria de las lesiones en piel con el aumento de los corticoides. Podríamos considerarla como una enfermedad de novo ya que la primera biopsia renal no mostraba los depósitos, sin embargo en la nueva biopsia del injerto tampoco los presenta por lo que este diagnóstico realizado antes de su internación queda descartado.

Con el laboratorio inmunológico actual donde informa la presencia de ANCA p positivo por inmunofluorescencia (IF), con especificidad por EIA por mieloperoxidasa a títulos altos y una biopsia del injerto que informa glomerulonefritis asociada a semilunas epiteliales sin evidencia de depósitos por inmunofluorescencia, tenemos el diagnóstico de una GNRP pauci-inmune o asociada con ANCA.

Las principales glomerulonefritis pauciinmunitarias son glomerulonefritis idiopática con semilunas limitada al riñón, poliarteritis nudosa microscópica y granulomatosis de Wegener (GW) .La enfermedad glomerular significativa puede complicar también el síndrome de Churg-Strauss y las formas clásicas de poliarteritis nudosa (PAN), aunque con menos frecuencia que a los tres trastornos que se acaban de mencionar.

La notable superposición de manifestaciones clínicas y la histopatología glomerular, y la presencia de ANCA circulantes en la mayoría de los pacientes, sugieren que estas entidades constituyen un espectro de la misma enfermedad. En realidad, las enfermedades de este grupo se clasifican frecuentemente bajo el término global vasculitis de vasos pequeños relacionada con ANCA.

En la GW ocurre lesión renal en 80% de los pacientes, y varía entre inflamación indolente pero sostenida e insuficiencia renal rápidamente progresiva. Se identifican ANCA citoplásmicos en el momento de la presentación, también en 80% de los pacientes que tienen enfermedad renal, y en 10% más durante el seguimiento. La biopsia renal revela de manera característica glomerulonefritis pauciinmunitaria focal necrosante con formación de semilunas. En contraste con lo que ocurre en los pulmones, es raro que se encuentren granulomas en los riñones.

Esencialmente todos los pacientes con GW clásica o limitada presentan afectación de la vía aérea superior o pulmón, y en la mayoría de ambos. Aproximadamente el 90 % de los pacientes con enfermedad activa generalizada tienen ANCA positivo, por lo que claramente hay un porcentaje con enfermedad activa y ANCA negativo. Además en formas limitadas de la enfermedad (con síntomas predominantemente de vía aérea y ausencia de afectación renal), más del 40% son negativos. Por lo que la ausencia de ANCA no excluye el diagnóstico de GW. En grandes estudios la sensibilidad de ANCA-PR3 para GW está en relación con la extensión, severidad y actividad de la enfermedad. Entre los pacientes con GW con ANCA, el 80 a 90% tienen PR3-ANCA. El resto tiene MPO. El diagnóstico es sugerido por la clínica, los hallazgos de laboratorios, la presencia de ANCA y debería ser confirmado por biopsia tisular del lugar de actividad de la enfermedad.

La poliangeítis microscópica (PAM) es una enfermedad diseminada que se caracteriza por vasculitis necrosante que abarca múltiples aparatos y sistemas como pulmones, piel, articulaciones y riñones. Esta enfermedad suele acompañarse de glomerulonefritis y capilaritis pulmonar. Se dice que la ausencia de inflamación granulomatosa en la poliangitis microscópica la distingue de la granulomatosis de Wegener. Se identifican ANCA circulantes en 70% de los pacientes. En contraste con la GW, la mayoría son ANCA-MPO, con una minoría que presenta PR3. Como PR3-ANCA o MPO-ANCA podrían estar presentes en ambas enfermedades, GW y PAM, estas enfermedades no pueden ser distinguidas en base a la especificidad del ANCA. Además, la falta de consensos para definir la poliangeítis microscópica complican la interpretación de los datos de laboratorio. Por su predilección por los vasos pequeños, la poliangitis microscópica y la granulomatosis de Wegener comparten un cuadro clínico similar.

En 1982, fueron descriptos por primera vez los ANCA (anticuerpos contra citoplasma de neutrófilos), en pacientes con glomerulonefritis pauci-inmune. Sin embargo en 1985 fueron asociados con GW. Con el correr de los años se fue estableciendo la relación entre los ANCA, la granulomatosis de Wegener, la poliangeítis microscópica y la glomerulonefritis idiopática con semilunas limitada al riñón .En estas condiciones los ANCA tienen especificidad por alguno de los antígeno, PR3 o enzima MPO, pero nunca  por ambos. En contraste con estas condiciones, la poliarteritis nodosa no está asociada a ANCA por lo que se puede descartar si el mismo es positivo.

Si analizamos los antecedentes, esta paciente presentó una GNRP con un laboratorio inmunológico con ANCA negativo. Por lo que me pregunto si este dato de laboratorio me descarta el diagnóstico de pauci-inmune en el primer episodio de falla renal. De acuerdo a lo estudiado, como el 40% de los pacientes con GW limitada y 10% con enfermedad grave no tienen ANCA, un laboratorio negativo no lo excluye. Lo mismo para poliangeítis microscópica, donde 30% son ANCA (-). Además el estatus de ANCA podría cambiar con el tiempo, un paciente que es ANCA negativo en su presentación con síntomas constitucionales e infiltrados pulmonares podría transformarse en positivo para PR3-ANCA al desarrollar una enfermedad más generalizada, por ejemplo al agregar  una glomerulonefritis.

Una pregunta que me hago es si la medición de los títulos de ANCA pueden predecir la recidiva de la enfermedad.

En un estudio realizado entre 1996 y 1998, se tomaron 100 pacientes con granulomatosis de Wegener y con ANCA positivo, y se hicieron titulaciones cada dos meses de dichos anticuerpos. Mientras se los evaluó clínicamente para recaída de la enfermedad. El grupo de médicos que evaluaba recaída, desconocía las titulaciones. Los resultados fueron: 77 % tuvieron aumento de ANCA, de los cuales 43% no presentaron recaídas, 44% si tuvo recaída y hubo un valor predictivo positivo entre 57 y 100% de acuerdo a la técnica utilizada, ya sea IF o ELISA y de acuerdo a la especificidad del ANCA. La conclusión a la que arribaron fue que las mediciones seriadas de ANCA son útiles para predicción de recaída en GW. Sin embargo si observamos, existe un porcentaje casi idéntico de pacientes que no tuvieron recaída, por lo que esa conclusión no me parece adecuada.

Además existen reportes como por ejemplo el caso de una paciente con similares características a la nuestra: (12 años) con GNRP con MPO-ANCA (+), con diagnóstico de poliangeítis microscópica que realizó en un primer momento tratamiento inmunosupresor, a los 6 años requirió  hemodiálisis y  9 meses después se realizó trasplante renal. En su seguimiento no presentó recaídas, como lo muestra el siguiente gráfico:

Niveles de ANCA después de entrar en enfermedad renal etapa terminal. El punto 0 es el ingreso a hemodiálisis.

En el caso de nuestra paciente que es una trasplantada renal, ¿qué sucede? ¿puede haber recaída en el injerto?

En realidad, en este tema existe poca experiencia. Reportes aislados indican recidiva con manifestaciones renales y extrarrenales en trasplantados. Sin embargo se opina que el riesgo podría ser menor en trasplantados que en pacientes en diálisis por la inmunosupresión de los primeros para prevención de rechazo del injerto. Las recaídas, particularmente si son severas, usualmente requieren ciclofosfamida y suspender otras drogas.

Con respecto al pronóstico de supervivencia, en un estudio del 2007, los resultados de 19 trasplantados con GW o PAM fueron comparados con 38 controles sin vasculitis. Ambos grupos tuvieron similar supervivencia actuorial a 10 años (87 y 90% respectivamente).

Para concluir, nuestra paciente tiene una recidiva de su enfermedad de base que es una vasculitis asociada a ANCA. Y por las características clínicas, la biopsia renal y la presencia de ANCA MPO a titulaciones altas,  hace diagnóstico de poliangeítis microscópica.

Con respecto a las conductas a seguir creo que esta paciente debe tener un seguimiento estricto tanto clínico como de laboratorio ya que por su severa inmunodepresión tiene alto riesgo de infección y por la presencia de síntomas de vías respiratorias altas podría complicarse con afectación pulmonar, cuadro de alta mortalidad.

Y dejo un interrogante, si eventualmente no respondiera al tratamiento, y considerando que estamos frente a una enfermedad sistémica recidivante, estaría indicado un nuevo transplante renal.

BIBLIOGRAFIA:

1.       Boomsma MM; Stegeman CA; van der Leij MJ; Oost W; Hermans J; Kallenberg CG; Limburg PC; Tervaert JW.  “Prediction of relapses in Wegener's granulomatosis by measurement of antineutrophil cytoplasmic antibody levels: a prospective study”. Arthritis Rheum 2000 Sep;43(9):2025-33.

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3.       Gera M; Griffin MD; Specks U; Leung N; Stegall MD; Fervenza FC. “Recurrence of ANCA-associated vasculitis following renal transplantation in the modern era of immunosupression”. Kidney Int. 2007 Jun;71(12):1296-301. Epub 2007 Apr 4.

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5.       Principios de Medicina interna. Harrison, 16ta edición pagina 1809 a 1864 y 2211 a 2213

6.       Medicina Interna. Farreras-Rozman 11 edición pagina 908 a 961