Discusión del
caso clínico
Dra. Silvina Lema
Se discute el caso de una mujer de 28 años de edad con
antecente de Lupus eritematoso sistémico diagnosticado
hace más de 10 años, que ingresa a nuestra institución
por episodios sincopales ocurridos en los últimos dos
meses y que en el examen físico presenta una
auscultación cardiovascular patológica, con
electrocardiograma y radiografía de tórax anormales, un
ecocardiograma transtorácico que informa dilatación de
cavidades derechas y el estudio doppler con
hipertensión pulmonar sistodiastólica.
Por lo tanto, estamos ante la presencia de una patología poco
frecuente pero que presenta un pronóstico bastante
sombrío.
Según la
Organización Mundial de la Salud, se define a la
HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR
(HAP)
como la “presencia de una presión media en la arteria
pulmonar (PAPm) > 25 mmHg en reposo o > 30 mmHg durante
el ejercicio”. Engloba a un grupo de enfermedades
caracterizadas por un aumento de la resistencia vascular
pulmonar que conduce a la insuficiencia cardíaca derecha
y muerte prematura.
Con respecto a la clasificación, en un primer momento se
hablaba de dos categorías, HTP primaria y secundaria. En
1998, durante el Segundo Congreso Mundial sobre HAP
celebrado en Evian (Francia), se propuso una
clasificación basada en datos clínicos, en donde se
intentó individualizar diferentes grupos de enfermedades
que compartían similitudes en cuanto a la
fisiopatología, presentación clínica y posible
terapéutica.
En el 2003, en el Tercer Congreso Mundial sobre HAP celebrado
en Venecia (Italia), se pudo valorar el impacto y la
utilidad de dicha clasificación y por lo tanto se
incorporaron algunas modificaciones:
à
El
término de “Hipertensión pulmonar primaria” fue
reemplazado por “Hipertensión arterial pulmonar
idiopática”
à
Se
re-clasificaron la Enfermedad venooclusiva pulmonar y
Hemangiomatosis capilar pulmonar
à
Se
actualizaron factores de riesgo y enfermedades asociadas
à
Se
fijaron pautas para mejorar la clasificación de
cortocircuitos sistémicos-pulmonares congénitos
Por lo tanto la nueva clasificación Clínica de la
hipertensión pulmonar de Venecia 2003 es la siguiente:
1.
Hipertensión arterial pulmonar (HAP)
1.1.
Idiopática (HAPI)
1.2.
Familiar (HAPF)
1.3. Asociada a (HAPA):
1.3.1. Enfermedad del tejido conectivo
1.3.2. Cortocircuitos sistémico-pulmonares congénitos
1.3.3. Hipertensión portal
1.3.4. Infección por VIH
1.3.5. Fármacos y toxinas
1.3.6. Otros (enfermedades del tiroides, enfermedad
de
depósito de glucógeno, enfermedad de Gaucher,
telangiectasia hemorrágica hereditaria,
hemoglobinopatías, enfermedad mieloproliferativa,
esplenectomía)
1.4.
Asociada con afección venosa o capilar significativa
1.4.1. Enfermedad venooclusiva pulmonar (EVOP)
1.4.2. Hemangiomatosis capilar pulmonar (HCP)
1.5.
Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido (HPPRN)
2.
Hipertensión pulmonar asociada con enfermedades del
corazón
izquierdo
2.1.
Enfermedad de la aurícula o ventrículo izquierdos
2.2.
Enfermedad de las válvulas del corazón izquierdo
3.
Hipertensión pulmonar asociada con enfermedades
respiratorias
pulmonares y/o hipoxia
3.1.
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica
3.2.
Enfermedad del intersticio pulmonar
3.3.
Apnea del sueño
3.4.
Enfermedad de hipoventilación alveolar
3.5.
Exposición crónica a altitudes elevadas
3.6.
Anormalidades del desarrollo
4.
Hipertensión pulmonar debida a enfermedad trombótica y/o
embólica crónica
4.1.
Obstrucción tromboembólica de las arterias pulmonares
proximales
4.2.
Obstrucción tromboembólica de las arterias pulmonares
distales
4.3.
Embolia pulmonar no trombótica (tumor, parásitos,
material
extraño)
5.
Miscelánea
Sarcoidosis, histiocitosis X, linfangiomatosis,
compresión
de los
vasos pulmonares (adenopatía, tumor, mediastinitis
fibrosa)
De
acuerdo a los datos clínicos, de laboratorio y de
estudios complementarios en esta paciente, hay causas
que ya podemos descartar.
En el
primer grupo, no hay antecedentes familiares; no tenemos
datos clínicos para sospechar una HAP portal, aunque
faltaría una ecografía abdominal para completar el
estudio; la serología para VIH es negativa y con
respecto a los fármacos y tóxicos, los anorexígenos
fueron categorizados como factores de riesgos
definitivos para el desarrollo de esta enfermedad,
específicamente, los aminores y fenfluraminas, los
cuales fueron retirados del mercado en 1997, aunque en
este momento podemos estar viendo los efectos en quienes
los consumieron antes de esta fecha. En nuestra paciente
no existe dicho antecedente por lo cual quedaría alejado
como causa.
La HAP
asociada con enfermedades del corazón izquierdo también
se puede descartar ya que tenemos un ecocardiograma
transtorácico y doppler que no demuestran patología de
cavidades izquierdas.
Para la
HAP asociada con enfermedades respiratorias pulmonares
y/o hipoxia, la radiografía de tórax no muestra signos
de lesión parenquimatosa y varias gasometrías sin
hipoxemia alejan este diagnóstico, aunque deberíamos
realizar una TC de tórax de alta resolución para
finalizar el estudio.
Y con
respecto a la debida a enfermedad trombótica y/o
embólica crónica, será analizada más adelante.
A pesar
de que la patogenia de la HAP se conoce poco, se sabe
que es multifactorial y entre las teorías posibles se
incluye la clásica interacción entre predisposición
genética por mutaciones y polimorfismos diferentes,
si bien se identificaron en algunos pacientes, todavía
no se conocen sus relaciones y factores de riesgo
como anorexígenos, infección por VIH, aumento de flujo
pulmonar, hipertensión portal, enfermedades del tejido
conectivo, etc, que pueden inducir daño vascular
pulmonar, afectando a todas las células que forman la
vasculatura, con disfunción endotelial y de las células
musculares lisas, activación de plaquetas, de células
inflamatorias y cambios en la matriz extracelular. Todo
esto lleva a un desequilibrio entre factores
trombogénicos, mitogénicos, proinflamatorios y
vasoconstrictores en contraposición con los mecanismos
anticoagulantes, antimitóticos y vasodilatadosres que se
manifestarían con procesos de vasoconstricción,
proliferación, trombosis e inflamación perpetuando un
círculo vicioso que daría inicio y progresión a la
hipertensión vascular pulmonar.
Al
iniciar el estudio de esta enfermedad, es importante
utilizar una estrategia diagnóstica, siguiendo un orden
secuencial, lo cuál facilita el proceso. Por lo tanto,
ante la sospecha clínica por anamnesis y
exploración física o por hallazgo casual como fue el
caso de nuestra paciente que al ingreso existía un
diagnóstico presuntivo de convulsiones; se deben
solicitar los estudios complementarios mínimos para su
detección: ECG,
radiografía de tórax y ecocardiograma transtorácico que
en nuestra paciente fueron todos positivos. El siguiente
paso es el de identificar la clase de HP de
acuerdo a la clasificación clínica, a través de
diferentes estudios: prueba funcional pulmonar y
gasometría arterial, gammagrafía ventilación/perfusión,
TC de tórax de alta resolución, TC espiral, angiografía
pulmonar. Por último, puede ser necesario realizar una
evaluación con estudios adicionales para
identificar el tipo (análisis de sangre e
inmunología, serología VIH y ecografía abdominal), así
como la valoración de la capacidad funcional a
través de la prueba de la marcha de los 6 minutos y de
la hemodinámica con cateterismo cardíaco derecho
con prueba de vasorreactividad.
En esta
paciente tenemos una condición que sin lugar a dudas
debe pensarse como primera causa de su HAP y es su
antecedente de LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO (LES).
La HAP
es una complicación bien conocida de las enfermedades
del tejido conectivo (ETC). En el LES, es de
presentación rara pero potencialmente mortal. Es más
frecuente en la Esclerosis sistémica, Lupus eritematoso
sistémico y ETC mixta y en menor grado en la Artritis
reumatoide, Dermatopolimiositis y el Síndrome de Sjögren.
Su
prevalencia se estima, ya que es difícil de calcular
dada la escasez de datos epidemiológicos, los cuales
dependen de la definición, método de evaluación y sesgos
potenciales que pueden existir en esta población de
estudio en particular.
Sin
embargo en algunos reportes se estima que es de 0.5 a
14% en el LES. Y en uno de ellos realizado por Haas C. y
publicado en el 2004 se evaluaron características de
esta asociación y analizó 105 casos resultando en que
el 90% eran mujeres con un promedio de 33 años de edad.
La mortalidad fue de 25-50% a los 2 años del
diagnóstico de HP, la disnea fue el primer síntoma y
más del 58% se presentaron con Fenómeno de Raynaud.
En estos
pacientes la HAP puede presentarse asociada con Fibrosis
intersticial o como consecuencia de la proliferación
vascular directa sin enfermedad parenquimatosa o hipoxia
crónica; además puede también estar presente
hipertensión pulmonar venosa subsiguiente a enfermedad
cardíaca izquierda. En nuestra paciente no existen
evidencias de estas características asociadas.
Con
respecto a la patogenia, además de los mecanismos
comunes ya analizados anteriormente (vasoconstricción,
proliferación, trombosis e inflamación), se cree que
también estarían implicados mecanismos de tipo
inmunológicos como el fenómeno de Raynaud, anticuerpos
antinucleares, factor reumatoide, inmunoglobulinas G y
depósitos de fracción de complemento en la pared de los
vasos pulmonares.
Un punto
importante a considerar, es el tratamiento de la HAP, el
mismo consiste en medidas generales, cómo
anticoagulantes orales (indicado en todos los
pacientes), diuréticos y oxígeno (si fueran necesarios).
Todos los pacientes deben ser sometidos a la prueba de
reactividad por cateterismo derecho. Si responden a la
misma se comenzará tratamiento con bloqueadores de los
canales cálcicos y se evaluará la respuesta sostenida en
el tiempo a través de estudios de capacidad funcional y
hemodinámicos cada 3 a 6 meses, la cual, si no resulta o
si no responden a la prueba de vasodilatación aguda
pulmonar, de acuerdo al estado funcional de la NYHA/OMS
(New York Heart Association/Organización Mundial de la
Salud) con que clasifique, deben ser considerados para
tratamiento con alguno de los tres grupos de fármacos,
actualmente algunos aprobados y otros en estudio como
son las Prostaciclinas sintéticas y análogos (Epoprostenol,
Treprostinil, Beraprost e Iloprost), los Antagonistas
de los receptores de la endotelina 1 (Bosentán,
Sitaxetan y Ambrisentan) y los Inhibidores de la
fosfodiesterasa tipo 5 (Sildenafil).
Ahora
bien, en el caso de la HAP asociada a ETC, la
terapéutica plantea una mayor complejidad. Por un lado
la tasa de respuesta a la prueba de vasodilatación
pulmonar aguda y la respuesta favorable al tratamiento
con calcio antagonistas es más baja que en HAPI, sin
embargo, la mayoría de los estudios dan cuenta de estos
resultados en comparación con pacientes con
Esclerodermia e HAPI; mientras que entre los pacientes
con ETC, los pacientes con LES parece que responden más
que aquellos con Esclerodermia.
Y por
otro lado, el otro interrogante es si estaría indicada
además la terapia inmunosupresora.
Para
esto, en la búsqueda literaria no se hallan trabajos
multicéntricos ni aleatorizados, pero si algunos
estudios que analizan estos problemas.
Uno de
ellos fue publicado en la revista CHEST en
el año 2006 el cual fue un estudio monocéntrico,
retrospectivo, donde se analizaron 112 pacientes, los
cuales fueron referidos a este centro durante enero de
1991 y febrero de 2001.Del total, se tomaron a 28 que no
habían recibido ningún tratamiento para HAP y se les
había indicado monoterapia inmunosupresora con
Ciclofosfamida endovenosa mensual por 3 meses, de los
cuales, 22 pacientes recibieron además glucocorticoides
vía oral y 5 además pulsos endovenosos por 5 días. Se
observó la respuesta según CF (NYHA), función
hemodinámica y prueba de la caminata de 6 minutos a los
3, 6 y 9 meses. Resultados: respondieron 8 pacientes (5
con LES y 3 con ETCM) y además tuvieron una mejor
supervivencia a 1, 2, 3 y 5 años (100%). No respondieron
5 de 13 con LES, 3 de 8 con ETCM y todos con Esclerosis
sistémica (6).
Este
trabajo concluye que los pacientes con HAP asociado a
LES o ETCM con Clase Funcional (NYHA) I o II deberían
recibir tratamiento de primera línea con
glucocorticoides y ciclofosfamida por 3 a 6 meses y en
ausencia de respuesta, suspender por los efectos
adversos, especialmente de tipo infecciosos y con clase
III o IV, tratamiento combinado con inmunosupresores y
específico para HAP.
En una
publicación más reciente en la revista
Arthritis
Rheum.
en
febrero de 2008, se compararon tratamiento
inmunosupresor con y sin vasodilatadores pulmonares en
23 pacientes con LES o ETCM asociado a HAP. De los
cuales, 16 recibieron pulsos de ciclofosfamida
endovenoso y 7, pulsos más vasodilatadores pulmonares.
Del primer grupo, la mitad, 8 (50%) respondieron, (con
mayor beneficio en aquellos con CF I o II o con IC mayor
a 3,1lt/min/m2), 6 de los 8 no respondedores mejoraron
con la adición de vasodilatadores pulmonares. El segundo
grupo tuvo 4 (57.1%) respondedores. Por lo cual
concluyen que los pacientes con HP asociada a LES o ETCM
podrían responder al tratamiento combinado de
ciclofosfamida y glucocorticoides. Hay un mayor
beneficio en aquellos con enfermedad de base menos
severa y que aquellos con enfermedad más severa deberían
comenzar con tratamiento combinado.
Por
último, existe una entidad que hay que tener en cuenta
que es la HAP TROMBOEMBÓLICA CRÓNICA. La misma ocurre en
una minoría de pacientes luego de un embolismo pulmonar
agudo. Su incidencia sería del 1% en sobrevivientes de
TEP, sin embargo se cree que sería mayor, teniendo en
cuenta lo dificultoso que es diagnosticar este último.
La causa
se relaciona con la presencia de un estado de
hipercoagulabilidad, ya que en algunos estudios se
encuentra que más del 40% tienen elevación del Factor
VIII y 10 a 20% presencia de Ac Antifosfolipídicos. La
progresión estaría en relación con cambios en los vasos
de resistencia pulmonar y no con embolias pulmonares
recurrentes.
Clínicamente los pacientes se presentan con disnea
progresiva, dolor de pecho, pre-síncope o síncope,
edemas en miembros inferiores. Pueden o no tener el
antecedente de TEP o TVP, por eso muchas veces el
diagnóstico es tardío. El estudio de elección es el
Centellograma ventilación/perfusión que tiene una
sensibilidad del 90-100% y una especificidad del
94-100%. Además debe ser completado con una
arteriografía pulmonar, no solo para confirmar el
diagnóstico sino para definir la extensión, ya que ésta
última condicionará el tratamiento. Si la obstrucción
es proximal, es decir de la arteria pulmonar principal,
lobares o segmentarias está indicada la cirugía, caso
contrario se realizará tratamiento médico (al igual que
en la HAPI) con Prostanoides, antagonistas de receptores
de endotelina 1 e inhibidores de fosfodiesterasa tipo 5.
Para
concluir, la Hipertensión arterial pulmonar que se
detectó en esta paciente está sin dudas asociada a su
enfermedad de base, es decir, el Lupus eritematoso
sistémico, sin embargo considero que es conveniente
completar los estudios para finalizar la evaluación; por
lo tanto habría que realizar un Centellograma
ventilación/perfusión para descartar la enfermedad
tromboembólica crónica, realizar la prueba de caminata
de 6 minutos para clasificar la clase funcional si es
posible y con los recaudos convenientes y la TC de tórax
de alta resolución, para descartar alguna alteración
parenquimatosa.
Un punto
especial, es descartar un Ductus arterioso, por las
conclusiones del cateterismo realizado, aunque es dudoso
el hecho de que no se haya observado en el
ecocardiograma transtorácico, por lo cual sería
conveniente realizar un ecocardiograma con doppler o
ventana supraesternal.
En
cuánto al tratamiento, considero que la utilización de
bloqueadores cálcicos no tendrían utilidad en esta
paciente, ya que la respuesta, resultó leve con bajas
dosis (la misma debió suspenderse por intolerancia), la
positividad está bien definida por un descenso de 10 o
más mmHg de PAPm para llegar a una PAPm igual o menor a
40 mmHg, por lo que debería repetirse o directamente
realizar prueba terapeútica con diltiazen en lugar de
nifedipina retard, ya que nuestra paciente presenta una
frecuencia cardiaca de 85 a 100 latidos por minuto.
Considero que debe continuar con anticoagulación VO,
sildenafil como comenzó e ir aumentando la dosis hasta
la máxima tolerada. Y creo que aunque no existen
trabajos controlados y multicéntricos hasta ahora que
avalen la indicación de tratamiento inmunosupresor,
debería recibirlos igualmente ya que reportes actuales
dan cuenta de su beneficio.
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