Discusión del caso clínico

Dra. Silvina Lema
 

Discutiremos el caso clínico de un paciente varón de 24 años con serología para VIH positivo desde hace 5 años,  18 CD4/mm3 de julio de este año, que presentó como enfermedades marcadoras de SIDA varios episodios de herpes zoster torácico y neumonía de probable etiología Pneumocystis jiroveci que requirió internación un mes previo.

Comenzó tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) con lopinavir-ritonavir, lamivudina y zidovudina hace un mes.

En esta internación ingresa por una meningitis por Criptococcus, en su evolución se diagnóstica una criptococosis diseminada y además desde el ingreso, alteración en las enzimas hepáticas.

Por lo tanta vamos a enumerar los problemas de este paciente: por un lado tenemos una infección oportunista que se presenta en el contexto del comienzo del tratamiento antirretroviral por lo que podemos pensar en un SÍNDROME DE RECONSTITUCIÓN INMUNOLÓGICA (SRI); y por otro lado, la alteración en el hepatograma con hiperbilirrubinemia lo que hace sospechar además HEPATOTOXICIDAD.

Desde la introducción a mediados de 1990 de los inhibidores de proteasa en tratamiento combinado antirretroviral, a pesar de obtenerse en una proporción importante de pacientes un efectivo control de la replicación viral del VIH, de enfermedades oportunistas y aumento del recuento de linfocitos CD4, se observa en un pequeño grupo de pacientes un deterioro clínico paradojal. Por lo que se define al SÍNDROME DE RECONSTITUCIÓN INMUNOLÓGICA como desórdenes inflamatorios en relación a procesos infecciosos pre-existente, o no infecciosos, luego del inicio de TARGA.

Se observa un deterioro del estado clínico del paciente a pesar de un satisfactorio control de la replicación viral e incremento del recuento de linfocitos CD4.

El diagnóstico es difícil, la mayoría de estos pacientes presentan como características comunes el diagnóstico de SIDA con bajos CD4 (<100) a excepción de la Tuberculosis que se puede dar con mayor recuento (>200), respuesta virológica e inmunológica a TARGA, asociación temporal (1-3 meses), siempre existe una condición inflamatoria y se demuestra ausencia de resistencia, alergias o intolerancia a drogas.

En la fisiopatología se manifiesta una caída del 90% de los niveles de ARN VIH en las 2 primeras semanas de comenzado el tratamiento y al mismo tiempo un aumento primero de los linfocitos T(LT) CD4+ de memorias, las cuales han sido activadas previamente por exposición  a antígenos. Más tarde, entre las semanas 4 y 6 aparecen los LT CD4+ naives las cuales no han sido activadas previamente por exposición a antígenos.

Existen varios reportes de manifestaciones clínicas del SRI, entre los patógenos específicos podemos enumerar:

•          Complejo Mycobacterium aviun (linfadenitis localizadas)

•          Mycobacterium tuberculosis (aumento de linfoadenopatias, derrame pleural)

•          Criptococcus Neoformans (Meningitis, linfadenitis y neumonitis necrosante, abscesos intramedulares)

•          Citomegalovirus (enfermedad intraocular, neumonitis)

•          Pneumocystis jiroveci

•          Herpes virus

•          Virus hepatitis B y C

•          Leucoencefalopatía multifocal progresiva

•          Sarcoidosis (infiltrados pulmonares, eritema nodoso)

•          Síndrome de Guillain-Barré

Con respecto al cuadro de nuestro paciente vamos a describir la infección por Cryptococcus Neoformans.

La manifestación más común es la  meningitis. Al menos el 30% de los pacientes con meningitis por criptococcus y VIH desarrollan un SRI después de iniciar o reiniciar TARGA. Se caracterizan por tener reciente diagnóstico de VIH y altos niveles de ARN VIH y presentan un cuadro clínico con mayor intensidad de los síntomas en comparación del primer episodio ya que existe una respuesta inflamatoria desencadenada por los antígenos no viables que quedan luego del tratamiento adecuado que desencadenan el proceso, al aumentar la inmunidad. Pero a veces puede ser la forma de presentación, sin episodio previo, como activación de una infección latente.

El manejo consiste en continuar con TARGA y administrar el tratamiento antifúngico. Otras formas de  presentación son: linfadenitis necrosante cervical y mediastinal, neumonía cavitaria.

En un reporte de casos clínicos de SHELBURNE S. y col. de la revista MEDICINE publicado en  2002, se observa que la mayoría de los pacientes que presentaron como patógeno específico al cryptococcus neoformans, tuvieron como manifestación clínica meningitis (6), a menos de 2 meses de haber comenzado TARGA y con menos de 50 CD4/mm3 previo al tratamiento y en el momento de comenzar con síntomas presentaban entre 100 y 150. Es resto eran linfadenitis (4), absceso subcutáneo (1) y neumonía necrosante (1).

Las recomendaciones para el tratamiento de SRI consiste administrar el antimicrobiano específico y monitoreo cercano para las posibles complicaciones secundarias. Con respecto al uso de corticoides, no existen trabajos ni mucha experiencia  solo opiniones de expertos y la mayoría en los últimos años coinciden en que sólo está indicado en forma sistémica ante situaciones que amenazan la  vida como afectación del Sistema Nervioso Central  con edema por M. tuberculosis, hipertensión endocraneal con deterioro agudo en la infección por C. Neoformans y en forma local específicamente en afectación ocular por citomegalovirus.

Con respecto a la AFECTACIÓN HEPÁTICA en el paciente HIV, sabemos que desde el inicio de la terapia antirretroviral en 1996 la mortalidad debida a VIH/SIDA ha disminuido significativamente. Y al mismo tiempo ha aumentado la incidencia de enfermedades no relacionadas al VIH.

En este contexto, las enfermedades hepáticas tienen un gran impacto en la sobrevida y calidad de vida de los pacientes VIH positivos.

En años recientes, con la introducción de  TARGA, disminuyeron las infecciones oportunistas cómo causa de enfermedad hepática.

Por lo tanto se reconocen como causas de compromiso hepático a las hepatitis virales, la hepatotoxicidad por drogas, la inmunodepresión que predispone a infecciones oportunistas y tumores y el propio virus de inmunodeficiecia humana.

Con respecto a las hepatitis virales, en un trabajo multicéntrico realizado en Buenos Aires con los Hospitales Muñíz, Fernandez y Posadas, publicado en 1999 se observó que la prevalencia de virus hepatotropos en pacientes VIH fue para VHB y VHC  de 58,5% para cada uno, y que un 14,5% tenían HBsAg positivo.

Para el VHB es frecuente la coinfección con VIH ya que comparten las mismas vías de transmisión, (sexual y parenteral). Un punto importante a tener en cuenta es que el VIH altera la historia natural del VHB, pero no así a la inversa. Se observa mayor riesgo de cronicidad a menor CD4, menor tasa de seroconversión, mayor carga viral HBV-DNA y menor nivel de transaminasas.

Por lo tanto todo paciente con VIH debe ser estudiado para VHB y viceversa. Para eso solicitaremos HB-sAg y Anti-HBs y si el primero permanece positivo por más de 6 meses estaremos ante un portador crónico.

Pero existe una situación que se presenta en pacientes con una inmunodepresión severa que es la de infección oculta, que se define por ser portadores crónicos sin HB-sAg circulante pero con bajos niveles de ADN por PCR. Se acompañan de Anti-HBc en 10-20%  y tiene un impacto clínico en diferentes contextos como transfusiones sanguíneas, transplantes de órganos, y en reactivaciones agudas con SRI.

Con respecto al VHC, un 33 a 90% de pacientes VIH están coinfectados con este virus.

Se caracteriza por una evolución más rápida a cirrosis y mayor riesgo de hepatocarcinoma. Los pacientes con inmunosupresión progresiva pueden perder los Anti VHC Ig G, por lo que esto se conoce como seroreversión y se presenta entre un  5,5 a 8% por lo que lo que está indicado solicitar  ARN PCR.

Otra causa de afectación hepática son las infecciones oportunistas.

Con la introducción de  TARGA disminuyó la incidencia de las mismas. Se observan en pacientes severamente inmunodeprimidos.

El 90% de los pacientes con alteración en el laboratorio hepático tienen una biopsia positiva.

La presentación clínica tiene que ver con un compromiso sistémico y se caracteriza por:

·       Molestia en hipocondrio derecho

·       Hepatomegalia   **

·       Fiebre

·       Ictericia

·       Laboratorio hepático alterado  ** (80%)

Las manifestaciones más frecuentes son la hepatomegalia y la alteración en el laboratorio hepático.

El citomegalovirus y el virus Herpes simple, se presentan con menos de 100 CD4/mm3, laboratorio de hepatitis y compromiso sistémico.

El Mycobacterium avium complex, se presenta principalmente con un patrón de colestasis con predominio de fosfatasa alcalina, menos aumento de transaminasas y es rara la hiperbilirrubinemia.

La infección por Mycobacterium tuberculoso puede darse con más de 200 CD4/mm3 y tiene también colestasis con FAL aumentada.

Las micosis profundas que se dan en el en contexto de enfermedad diseminada, entre ellas criptococosis, histoplasmosis, candidiasis y coccidioidomicosis, con menos de 100 CD4/mm3 y un patrón de colestasis, fiebre y hepatoesplenomegalia.

En la hepatotoxicidad por antirretrovirales (ART), por falta de definiciones hay una amplia variación de incidencia, 2 a 37% por lo tanto de acuerdo a esto, la mayoría de los trabajos que se realizaron han adoptado la escala para toxicidad hepática desarrollada por  AIDS Clinical Trial Group, donde se considera grado 3 y 4 de toxicidad cuando la TGO/TGP está  entre 5 a 10 veces o más de 10 veces por encima del nivel normal, respectivamente. Entonces, usando este criterio los estudios encuentran  después de 2 a 6 meses de tratamiento ART, una  incidencia de 2 a 18%.

Sin embargo es difícil determinar si una o la combinación de drogas causan el daño. Además los estudios no tienen en cuenta el  uso de  drogas ilícitas, alcohol, otra medicación hepatotóxica, coinfección con hepatitis virales, etc.

Por lo tanto, de acuerdo a un trabajo publicado en Clinics in Liver Disease en 2007, se observa que según las drogas que estaba realizando nuestro paciente, sólo el ritonavir puede aumentar las enzimas hepáticas pero sólo en un 2 a 6% de los casos, asociado como factor de riesgo coinfección con VHB/VHC y a dosis máxima que no es en este caso.

La lamivudina no produce injuria hepática y la zidovudina sólo da esteatosis pero también con una baja incidencia.

En este mismo trabajo se propone entonces un algoritmo de estudio donde primero hay que descartar otras causas de toxicidad hepática como alcohol, drogas ilícitas, otros antibióticos, medicamentos no prescriptos y si previamente tiene serologías virales negativas, se deben chequear nuevamente. Y una vez descartado esto, de acuerdo al tipo de injuria, a la clínica y droga asociada se suspenderá el ART.

En conclusión, en nuestro paciente la presencia de una inmunodepresión severa, comienzo reciente de TARGA y una criptococosis diseminada plantea el diagnóstico de un Síndrome de reconstitución inmunológica.

Por otro lado, el aumento de transaminasas, y principalmente el patrón de colestasis hace que no podamos descartar afectación hepática por micosis profunda.

Y más alejado tener en cuenta las infecciones virales por VHB/VHC aunque tenga serologías previas negativas, según todo lo expuesto.

Con respecto a las conductas a seguir propongo:

·       Repetir serologías VHC y  HBsAg y anti-HBsAg, Anti-HBc

·       Recuento de linfocitos CD4

·       Monitoreo enzimático

·       Ecografía abdominal

·       TC  de abdomen con contraste

·       Continuar TARGA

·       Biopsia hepática

Bibliografía:

·       Recommendations of the National Institutes of Health (NIH), the Centers for Disease Control and Prevention (CDC), and the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America (HIVMA/IDSA). “Guidelines for Prevention and Treatmentof Opportunistic Infections in HIV-Infected Adults and Adolescents”. June 18, 2008

·       Sexton D, Pien B., “Immune reconstitution inflammatory syndrome”. En: Up To Date, Rose, BD(Ed), Up To Date, 2007.

·       Shelburne, S; Hamill, R. “The Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome” AIDS Rev.2003;5:67-69

·       Shelburne, S ;  Hamill, R ;  Rodríguez-Barradas, M, et al. “Immune Reconstitution Inflammatory Syndrome. Emergence of a Unique Syndrome During Highly Active Antiretroviral Therapy” MEDICINE 2002, 81: 213-27

·       Fainboim, H; González, J y col J. Viral Hepatitis 1999; 6, 53-57

·       Raimondo, G; Pollicino, T; Cacciola, I, et al. “Occult hepatitis B virus infection”. Journal of Hepatology 2007, 46:160–170

·       Mamta, K. “ Drug-Induced Liver Injury Associated with HIV Medications”. Clin Liver Dis 2007; 11:615–639

·       Murdoch, D; Venterw, Feldman,  et al. “Incidence and risk factors for the immune reconstitution inflammatory syndrome in HIV patients in South Africa: a prospective study”. AIDS 2008; 22:601–610

·        Lortholary, O; Fontanet, A; Memain, N. “Incidence and risk factors of immune reconstitution inflammatory syndrome complicating HIV-associated cryptococcosis in France”. AIDS 2005, 19:1043–1049

·       Shelburnea, S; Visnegarwalaa, F; Darcourtc, J, et al. “Incidence and risk factors for immune reconstitution inflammatory syndrome during highly active antiretroviral therap”. AIDS 2005, 19:399–406