Discusión del caso clínico

Dr. Diego Bértola
 

Estamos ante el caso de un varón de 33 años, con antecedentes de TBC en la infancia, serología negativa para HIV, con internación previa por un cuadro “granulomatoso” sin diagnóstico y resolución espontánea que consulta 10 meses después con  fiebre, hiporexia, perdida de peso, odinofagia, lesiones faríngeas, lesiones cutáneas, adenopatías, hepatoesplenomegalia y afectación suprarrenal.

Las lesiones cutáneas fueron biopsiadas y escarificadas. Se informaron granulomas no necrosantes y posibles estructuras micóticas no caracterizables.

Teniendo en cuenta que la historia del paciente evidencia posiblemente 3 enfermedades granulomatosas a lo largo de su vida,  surgen varios interrogantes. ¿Se trata de una misma enfermedad en distintos momentos evolutivos? ¿O son distintas enfermedades en un individuo predispuesto? Intentaremos responder a esos interrogantes.

La presencia de granulomas en una biopsia  limita considerablemente la lista de enfermedades que podrían justificar los hallazgos en este paciente. Tales causas pueden ser infecciosas, inmunitarias o bien neoplásicas. Comenzaremos analizando  las de causa infecciosa.

Si bien el término tuberculosis miliar inicialmente fue dado a un tipo especial de afectación anatomo-patológica o a un patrón radiológico, actualmente se utiliza para denominar aquellos cuadros clínicos resultantes de la diseminación hematógena descontrolada de los bacilos tuberculosos. Existen distintas formas de tuberculosis miliar:

1)       Aguda: posterior a la primoinfección o bien luego de una reactivación. Cuadro grave y potencialmente fulminante, que puede llevar a la falla multiorgánica

2)       Tardía generalizada: ocurre tiempo después de la primoinfección, son cuadros inespecíficos y de evolución subaguda o crónica

3)       Anérgica: un tipo especial de enfermedad  donde no existe la formación de granulomas, en sujetos con una acusada inmunosupresión.

Los factores de riesgo para desarrollar tuberculosis miliar dependen de los factores de  virulencia de la micobacteria y de la inmunidad del huésped. Es más frecuente en edades extremas de la vida (menores de 1 año y ancianos), pacientes desnutridos, diabéticos, alcohólicos, transplantados, con neoplasias,  enfermedades del tejido conectivo o insuficiencia renal. Obviamente, los pacientes con infección por HIV son más propensos a estas formas de tuberculosis (riesgo que aumenta en forma proporcional al descenso de linfocitos CD4) y hoy en día es la causa predisponerte más frecuente. No obstante, una minoría de los pacientes con tuberculosis miliar no padece ninguna de las condiciones antes mencionadas.

El cuadro clínico es variable dado que la tuberculosis puede afectar prácticamente cualquier órgano.  Las manifestaciones clínicas más frecuentes son:

-          Síntomas constitucionales: fiebre, hiporexia, pérdida de peso

-          Pulmonar (>50%): cursa con tos, disnea, rales crepitantes o no, e hipoxemia. Además puede producir dolor torácico y derrame pleural

-          Gastrointestinal (33%): nauseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, ya sea por afectación intestinal o peritoneal  Es común hallar hepatomegalia (80%), acompañada de elevación de FA y/o transaminasas

-          Adrenal (40%): la insuficiencia adrenal, no obstante, es infrecuente

-          Ocular(30%): como tubérculos coroideos en el fondo de ojo;

-          Neurológica (15-20%): en forma de meningitis

-          Cardiovascular (<10%):  la pericarditis tuberculosa no es frecuente

-          Cutánea: es poco común en la forma miliar, se presenta como máculas o pápulas de menos de 10 mm (“tuberculosis cutis miliaris disseminata”) en las formas más agresivas

-          Formas más infrecuentes como ósea, articular, laríngea, etc.

En el laboratorio, además de las alteraciones del hepatograma, es frecuente encontrar anemia normocítica normocrómica y VES aumentada. De haber pancitopenia, suele deberse a infiltración de médula ósea. La radiografía de tórax muestra habitualmente (60%) un infiltrado reticulonodulillar, aunque la Tomografía computada de alta resolución de tórax es aun más sensible. A veces se observa una radioopacidad única activa o secuelar. Sin tratamiento es fatal, sin embargo puede tener remisión completa o parcial en sujetos inmunocompetentes. El diagnóstico se sospecha teniendo en cuenta los antecedentes, noción de foco, factores predisponentes,  la clínica e imágenes, confirmándose con la identificación y cultivo del germen en muestras tisulares.  Son habituales las  demoras en el diagnóstico por lo inespecífico de la clínica y por la  baja sospecha diagnóstica habitual. Las chances de identificar al germen aumentan con el número de muestras obtenidas. Suelen ser útiles el esputo, muestras de lavado bronquioloalveolar (BAL), sangre, orina, aspirado gástrico, líquido de serosas,  LCR, médula ósea y distintos tejidos, dependiendo de la clínica del paciente. Otro método complementario útil por su alta sensibilidad es la PCR, la cual puede aplicarse en distintas muestras.

En función a lo antedicho, como datos a favor de la tuberculosis miliar tenemos el antecedente de tuberculosis en la infancia, un cuadro clínico compatible y una biopsia cutánea con granulomas. En contra se encuentra la ausencia de necrosis caseosa o bacilos al examen directo y la presencia de un posible elemento fúngico en la biopsia.

Determinadas infecciones fúngicas granulomatosas pueden justificar el cuadro clínico. Comparten ciertas características comunes: infectan por vía inhalatoria, se localizan en el suelo abonado por deyecciones de  aves, en polvos y en árboles. Desencadenan respuestas de inmunidad mediada por células, pueden ser localizadas o sistémicas con  manifestaciones clínicas superponibles. Obviamente,  son más frecuentes en personas con algún grado de quebrantamiento inmunitario: pacientes con  HIV/SIDA, neoplasias, tratamiento con quimioterapia o corticoides,  enfermedades autoinmunes,  diabetes, etc.

La primera micosis granulomatosa a tener en cuenta es la histoplasmosis. Es endémica de la Pampa húmeda y la Mesopotamia. Como el contagio es por vía inhalatoria, la enfermedad puede confinarse al pulmón o bien hacerse diseminada. A su vez, la forma pulmonar puede ser asintomática o sintomática. Nuestro paciente no presenta afectación pulmonar clínica ni imagenológica, por lo cual me referiré a la forma diseminada.  Esta es más frecuente en sujetos con inmunodepresión primaria o secundaria.  En sujetos inmunocompetentes la infección suele ser asintomática y limitada, es por eso que en pacientes sin factores de riesgo conocidos con enfermedad diseminada manifiesta debe buscarse meticulosamente algún defecto no evidente en la respuesta inmune celular.  La manifestación de la enfermedad puede acontecer al poco tiempo de la primoinfección o bien años después. El cuadro clínico de la histoplasmosis diseminada puede ser agudo (huéspedes muy inmunocomprometidos) o crónica, con un curso tórpido,  caracterizado por  remisiones seguidas de recaídas. La clínica incluye:

-          Fiebre y pérdida de peso

-          Lesiones erosivas y ulceradas en orofaringe y tubo digestivo (disfagia y odinofagia)

-          Hepatoesplenomegalia, adenopatías

-          Lesiones cutáneas (45-80%) polimorfas

-          Compromiso adrenal (80-90%)

-          Meningitis, encefalitis

-          Otras menos frecuentes: pericarditis, endocarditis, coriorretinitis, etc.

El diagnóstico se realiza aislando el hongo en los cultivos. Los hemocultivos son positivos en 50-60 %. En presencia de anemia, leucopenia o plaquetopenia la médula ósea tiene un rédito del 75%. La detección del anfígeno de histoplasma en orina es muy sensible (80-90%) y también puede solicitarse en sangre u otros fluidos estériles. Las pruebas serológicas (inmunodifusión o fijación del complemento) son positivos en 60-75% de los casos, dando falsos negativos en sujetos inmunodeprimidos.

A favor de esta enfermedad tenemos el cuadro clínico, el antecedente de un viaje a Corrientes (y posteriores por la región para acampar) y a posteriori un cuadro pulmonar granulomatoso de remisión espontánea (hace 10 meses). Además en la biopsia y escarificación de piel se observan elementos fúngicos aun no caracterizados. En contra están el antecedente y la alta prevalencia de la tuberculosis en nuestra zona y la presencia de una forma diseminada en un sujeto presuntamente inmunocompetente. La serología fue negativa, lo cual esta también en contra.

Otras micosis son menos probables como causa de los hallazgos en nuestro paciente.

La paracoccidioidomicosis es una enfermedad polimórfica agresiva y grave. La infección primaria es pulmonar y al diseminarse afecta de manera importante al sistema retículo-endotelial, originando importantes adenomegalias y hepatoesplenomegalia. Los síntomas constitucionales suelen estar presentes. Lesiona en forma frecuente piel, mucosas  y suprarrenales. El cuadro es compatible con el del paciente, pero en contra tenemos la presencia de la serología negativa y la baja incidencia en nuestro medio.

 La criptococosis puede diseminarse y afectar prácticamente cualquier órgano (en inmunosuprimidos severos), pero usualmente afecta pulmón y sistema nervioso en pacientes VIH negativos. Por ende, si bien no se puede descartar de forma absoluta, el cuadro clínico no concuerda con su forma más frecuente. La serología es negativa, lo cual también aleja el diagnóstico.

La coccidioidomicosis origina síntomas respiratorios muy frecuentes y sólo el  0,5% desarrolla  afectación  extrapulmonar. La forma más frecuente es la cutánea de formas variadas (maculares, papulares superficiales o bien ulceradas y verrucosas). Las artralgias y eritema nudoso pueden observarse, así como  poliadenopatías en región supraclavicular y cervical. La  meningitis es la complicación más grave. La presentación clínica, que no es la habitual y la serología negativa permiten nuevamente alejar el diagnóstico.

Dentro de los trastornos granulomatosas que podrían justificar los hallazgos clínicos del caso, se encuentra la sarcoidosis. Trastorno granulomatoso sistémico de etiología desconocida, que afecta adultos jóvenes (10-40 años). Cursa con remisiones y recidivas (a veces completas) afectando fundamentalmente pulmón, piel y ojos, aunque hay descripciones de afectación de prácticamente todos los órganos y sistemas. Es una enfermedad que puede justificar los síntomas generales (fiebre, perdida de peso y fatiga), la afectación cutánea,  ganglionar y la hepatoesplenomegalia. No obstante, cursa en un 90% de los casos con afectación pulmonar sintomática o no, pero casi siempre evidenciable por radiografía de tórax o por tomografía computada de tórax de alta resolución como adenopatía hiliares, infiltrados reticulares, nódulos de distribución subpleural, peribronquial o perivascular por ejemplo. Nuestro paciente no presenta síntomas ni signos semiológicos o imagenológicos de tal afectación. Para el diagnostico de sarcoidosis se necesitan 3 elementos: compatibilidad clínica y/o imagenológica, presencia de granulomas no necrosantes en la biopsia y exclusión de las demás enfermedades que puedan justificar los hallazgos anteriores. Siendo una enfermedad infrecuente, no habiendo afectación pulmonar, y siendo un diagnóstico de exclusión, la considero una posibilidad alejada.

Por último, no debemos dejar de tener en cuenta a los linfomas. La asociación entre éstos y las reacciones granulomatosas es conocida desde hace años, relacionándose mas a los linfomas no Hodgkin que a los Hodgkin y especialmente en los linfomas cutáneos, sobre todo de células “T” (Micosis Fungoide por ejemplo).  La presencia de granulomas en una biopsia de ganglio o piel, puede confundir y demorar el diagnóstico en un paciente con un linfoma subyacente. El paciente de este caso se presenta con fiebre, pérdida de peso, adenopatías,  hepatoesplenomegalia y lesiones cutáneas. Un linfoma puede justificar tal cuadro. Aun así, lo considero un diagnóstico alejado por la baja frecuencia, en presencia de cuadros  más probables para explicar el caso en discusión.

Como conclusión, considero que el diagnóstico más probable es el de Histoplasmosis diseminada. Para confirmarlo es necesario el informe definitivo de los cultivos y examen directo de la escarificación y biopsias de piel y ganglio. De ser necesario, se podría repetir la prueba serológica para Histoplasma capsulatum, considerando un falso negativo al resultado anterior. De continuar con resultados negativos en todos los exámenes anteriores, una biopsia de hígado o glándula suprarrenal daría un buen rédito.

Si se confirma el diagnóstico, el tratamiento puede ser endovenoso u oral dependiendo de la severidad del cuadro. Ante cuadros severos se debe comenzar con anfotericina B a dosis de 1mg/kg/día por 2 a 3 semanas, luego de las cuales (siempre y cuando haya mejoría) se puede pasar a vía oral con itraconazol 200 mg cada 8 horas por 3 días cómo dosis de carga para continuar luego con 200 mg cada 12 horas. Si la enfermedad es leve, de inicio una terapia con itraconazol 200 mg cada 8 horas por 3 días y luego 200 mg cada 12 horas es  también recomendable.  La duración depende de la persistencia o no  y del grado de la inmunosupresión. En promedio, el tratamiento dura 12 meses (entre 6 meses y 24 meses usualmente).

También creo razonable realizar pruebas de función suprarrenal, si bien el paciente hasta el momento no presento evidencia de insuficiencia suprarrenal, podría presentarla mas adelante.

Con respecto a los interrogantes del inicio de la discusión, creo que no se trata de una misma enfermedad en distintos estadios evolutivos, se trata de distintas enfermedades en un individuo predispuesto. Si bien se tiende a catalogar de inmunocompetentes a los pacientes con serología negativa para VIH, hay que tener en cuenta que no siempre esto es así. No sería razonable atribuir al azar la presencia de 3 enfermedades granulomatosas a lo largo de la vida de nuestro paciente. Creo conveniente realizar pruebas de función fagocítica, si bien los trastornos de la función fagocítica son hereditarios y se manifiestan a edades más tempranas de la vida con infecciones recurrentes y severas, ha habido casos de diagnóstico en la segunda o tercera décadas de vida. El ejemplo más claro es la Enfermedad Crónica Granulomatosa, donde el defecto es enzimático (NADPH oxidasa) a nivel de los fagosomas  y los neutrófilos son incapaces de generar aniones superóxido, perdiendo la capacidad  de destruir intracelularmente a distintos gérmenes. Hay mayor susceptibilidad a ciertas infecciones bacterianas y fúngicas y se generan reacciones granulomatosas en órganos como piel, hígado, ganglios entre otros. Se puede medir la capacidad fagocítica con pruebas disponibles en nuestro hospital, tales como la Prueba de fagocitosis-lisis de Candida tropicales y la Prueba de Nitroazul de tetrazolio.

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