Discusión del caso clínico

Dr. Joaquín Montero
 

Voy a discutir el caso de una mujer de 18 años con anemia  e insuficiencia cardíaca.

Elegiré como dato guía la anemia crónica que presenta.

Cuando nos enfrentamos a un paciente con anemia el primer dato de laboratorio que nos orienta en busca de una causa es el recuento reticulocitario (1). Nuestra paciente presenta un recuento de reticulocitos menor a 2.5%. El segundo paso es definir si estamos frente a  una anemia normocítica, macrocítica o microcítica (1). En este caso, nuestra paciente presenta por frotis hipo-microcitosis. Dentro de estas últimas es que debemos hacer el diagnóstico diferencial en nuestra paciente.

El estudio del hierro (Fe) las divide a las anemias microcíticas en cuatro grupos: anemia ferropénica, inflamatoria, sideroblástica y talasemias (1). El estudio del hierro de nuestra paciente no se correlaciona estrictamente con ninguna de éstas ya que presenta Fe normal, capacidad total de transporte de Fe  disminuida y porcentaje de saturación de transferrina algo aumentado.

Las anemias ferropénicas se deben a aumento de los requerimientos de Fe (embarazo, lactancia), pérdidas de Fe (sangrados) o disminución de la absorción.

En las anemias inflamatorias existen citoquinas que interfieren en la correcta eritropoyesis.

En las anemias sideroblásticas existe una interferencia en la incorporación del Fe al grupo hem por lo que se encuentran mitocondrias cargadas con fe perinucleares, formando las células en anillo.

Nuestro caso no parece correlacionarse con ninguna de éstas.

Los síndromes talasémicos son trastornos hereditarios de la biosíntesis de las globinas alfa o beta de la hemoglobina (Hb), con acumulación desequilibrada de la globina no afectada (2).

Recordemos que existen tres tipos de Hb en  un adulto: HbA (alfa2-beta2), HbF (alfa2-Gama2), HbA2 (alfa2-delta2).

En las Beta talasemias hay una disminución de cadenas beta y exceso relativo de alfa, las cadenas alfa precipitan en el interior celular formando los cuerpos de inclusión o cuerpos de Heiz.

En las Alfa talasemias hay una disminución de cadenas alfa y exceso de gamma (neonatos y fetos) y beta (niños y adultos). Las cadenas beta son más solubles que las alfa pero inestables.

Desde el punto de vista genético, las beta talasemias se clasifican en:

 Beta talasemia (0): ausencia en la producción de cadenas beta. Los homocigotas o doblemente heterocigotas son incapaces de producir HbA.

Beta talasemia (+): disminución en la producción de cadenas beta. Los homocigotas son capaces de producir algo de HbA. 

Desde el punto de vista clínico, se clasifican en:

Beta Talasemia mayor: falta de producción de cadenas beta (homocigotas). Diagnostico durante el 1º año de vida.

Beta Talasemia menor o rasgo beta talasémico: reducción en la formación de cadenas beta (heterocigotas).  Asintomáticos, presentan anemia leve.

Beta Talasemia intermedia: enfermedad de severidad intermedia. Son Heterocigotos. No requieren transfusiones durante los primeros años de vida.

Las alfa talasemias se clasifican en:

Alfa talasemia (0) (--/--): ausencia del gen correspondiente a cadenas alfa de Hb. Incapaz de producir HbA, HbF, HbA2. Es incompatible con la vida. Es el  Hidrops fetal.

Alfa talasemia (+): disminución en la producción de cadenas alfa.

Tres tipos:

ü        Alfa talasemia mínima o Alfa talasemia rasgo 2 (aa/a-): asintomáticos, hematológicamente normales, se diagnostican con estudio de ADN.

ü        Alfa talasemia menor o Alfa talasemia rasgo 1 (aa/--) (a-/a-): presentan  anemia mínima.

ü        Enfermedad de HbH (a-/--): la globina esta formada por un tetrámero de cadenas beta. Presenta un  grado moderado a severo de anemia hemolítica.

Estas definiciones son prácticas desde el punto de vista de una clasificación, sin embargo las anemias talasémicas son extremadamente heterogéneas. De cada clase se encuentran hasta 40 variables genéticas. Sumado a esto el tipo de herencia es codominante por lo que hay personas con alfa-beta talasemias (3).

Por las características antes expuestas puedo asegurar que no estamos frente a una beta talasemia mínima, beta talasemia mayor, alfa talasemia 0, alfa talasemia mínima, ni frente a una alfa talasemia menor. Voy a explayarme sobre beta talasemia intermedia y enfermedad por HbH.

La beta talasemia intermedia presenta manifestaciones clínicas marcadamente heterogéneas y dependen de la carga de inclusiones de alfa globina en cada paciente.

La anemia es debida a dos mecanismos: una hemólisis intracorpuscular-extravascular a cargo del sistema retículo endotelial que fagocitan los eritrocitos con los cuerpos de inclusión. Y a una  eritropoyesis inefectiva o hemólisis intramedular. (4)

Las manifestaciones clínicas van a ser secundarias a la anemia, la eritropoyesis extramedular, la hipoxia crónica y a los productos de hemólisis. (5,6)

Estos pacientes van a presentar ictericia, cálculos biliares,  palidez, úlceras cutáneas, hiperuricemia, hepato-esplenomegalia secundaria al hiperesplenismo, a la eritropoyesis extramedular y al depósito de Fe. Sobrecarga de Fe por la hemólisis extravascular e intramedular, el aumento del porcentaje de absorción de Fe y por la terapia transfusional.

Además presentan  desnutrición por desviación de calorías hacia la eritropoyesis extramedular. Cambios óseos como aumento del diploe, protrusión frontal y mandibular, osteosporosis, fracturas patológicas, mala implantación dentaria (7).  Anormalidades endócrinas como prueba de tolerancia oral a la glucosa alterada, hipogonadismo e hipotiroidismo.

Para el diagnóstico es importante saber que la evaluación por métodos de laboratorio constituye un complemento y no el elemento diagnóstico primario. El diagnóstico se define al identificar datos de la anamnesis, signos físicos, frotis y hematimetría completa (8).

En el  Frotis encontraremos  hipocromía-microcitosis, poiquilocitosis (target cells, dacriocitosis, cuerpos de inclusión).El estudio del Fe mostrará una sideremia normal o alta, capacidad total de transporte de Fe normal, porcentaje de saturación de la Hb entre 30-50% y valores de ferritina aumentados. La electroforesis de la Hb presenta  aumento HbA2, HbF o ambas.

Las complicaciones más frecuentes y las que llevan a la muerte a estos pacientes son las cardiopulmonares (9). Éstas son causadas por el alto gasto cardíaco que presentan, la hipoxia crónica y el depósito de Fe en el miocardio (10). Entre ellas: arritmias, pericarditis e hipertensión pulmonar (por hipoxia crónica), condicionando insuficiencia cardíaca derecha.

Un trabajo publicado en el año 2001 reúne  110 pacientes con Beta Talasemia y alteraciones cardíacas, dentro de los cuales, el 35% presentó engrosamiento pericárdico con o sin derrame (11), que podría ser la causa del derrame leve que presenta nuestra paciente. Recordemos que el ecocardiograma indicaba engrosamiento pericárdico leve. Por otro lado, la misma anemia marcada crónica puede provocarlo.

En cuánto al tratamiento, las formas más leves  pueden sobrellevar una pubertad y vida adulta normal. Las más  graves requieren de transfusiones o esplenectomía al inicio o durante la pubertad.

Aquí se crea un dilema de cuando iniciar la terapéutica, ya que retrasar lo más posible la terapia de transfusiones crónica es lo ideal por sus efectos adversos, pero este retraso implica morbilidades similares a las encontradas en la talasemia mayor.

Recordemos que el exceso de Fe se desarrollará aún en ausencia de transfusiones a repetición.  La falla cardíaca es indicación de comenzar tratamiento terapéutico.

Se indican transfusiones crónicas (1-3 concentrados de eritrocitos cada 3-5 semanas).

La esplenectomía está indicada cuando la  anemia o síntomas empeoran o si los requerimientos de transfusiones aumentan (>50% en un año).

Quelantes de Fe, si la Ferritina es mayor a 1000ng/ml. (12,13)

Monitoreo con  Eco doppler de las complicaciones cardiopulmonares.

Con respecto a los quelantes, se encuentran disponibles:

Deferoxamina: endovenoso o subcutáneo, infusión continua (8-12horas). 250 noches por año. $45000 mensuales.

Deferasirox (Exjade): Vía oral. $ 40000 anuales.

Deferiprone: Vía oral. Menor costo. Éste último fue cuestionado por algunos autores, pero los últimos trabajos avalan y recomiendan su uso (14, 15,16). 

Es importante el tratamiento de las complicaciones y comorbilidades como son la osteosporosis, los cálculos biliares y el hipogonadismo (17). 

El suplemento de Ácido fólico y Zinc está recomendado, sin embargo no se correlaciona con cambios clínicos ni de laboratorio. 

Las terapéuticas emergentes, indicadas principalmente en caso de bata talasemia mayor son el transplante de medula ósea, la manipulación farmacológica para aumentar los niveles de HbF  indicando hidroxiurea o análogos de ácido butírico y la terapia génica. (18)

La enfermedad por la HbH, recordemos que es una alfa talasemia, presenta una globina compuesta por cuatro cadenas beta (beta4). Éstos pacientes presentan una anemia hemolítica crónica con desvío de curva de la Hb a la izquierda. La clínica es  muy variada, similar a la beta talasemia intermedia. El diagnóstico se realiza visualizando eritrocitos con cuerpos de inclusión en el frotis y a través de la electroforesis de Hb. El tratamiento es similar al de la  Beta Talasemia (19).

Para pensar en un síndrome talasémico nuestra paciente presenta el antecedente familiar (madre anémica), una clínica muy característica, anemia microcítica hipocrómica y una punción de médula ósea con hiperplasia eritroide. Sin embargo en el frotis de sangre periférica no  se observan las células target ni los cuerpos de inclusión característicos (hasta un 12% de falsos negativos) y la electroforesis de la Hb es normal, lo cual  aleja de este diagnóstico.  

Es por esto que debemos pensar en otra hemoglobinopatía que explique mejor el cuadro clínico de ésta paciente.

Las hemoglobinopatías se dividen en cinco grupos:

Las Talasemias (como vimos), las variantes de la Hb talasémica (Hb E, Hb Constant Spring, Hb Lepore), la persistencia hereditaria de HbF, las hemoglobinopatías adquiridas y las estructurales (1-Polimerización anómala de Hb: Drepanogénesis de Hb (HbS), 2-Afinidad por el oxígeno alterada, 3-Hemoglobinas que se oxidan fácilmente: metahemoglobinemia y Hb inestables). (20)

Mediante la clínica y la electroforesis de la Hb podemos descartar todas éstas, exceptuando a las Hb inestables.

Las hemoglobinas inestables son trastornos cualitativos de la Hb que provocan que la Hemoglobina  se oxide fácilmente precipitando y formando cuerpos de inclusión. Presenta  anemia hemolítica extravascular, úlceras cutáneas, vesiculopatía, ictericia, esplenomegalia y reticulocitosis. En el frotis se observan células con inclusiones y poiquilocitosis. La electroforesis de la  Hb puede ser  normal y el diagnóstico se realiza con pruebas especiales. (Prueba de la inestabilidad al calor y prueba de precipitación con isopropanol de la Hb).

Si bien la clínica de nuestra paciente se podría explicar en parte por esta enfermedad y  la electroforesis de la Hb es normal, no presenta reticulocitosis y el frotis no es característico.

Recordemos que algunas variantes importantes de hemoglobinopatías no se manifiestan en la electroforesis de la Hb y son indispensables otras pruebas diagnósticas (Enfocamiento isoeléctrico, cromatografía de líquidos a alta presión, pruebas de saturación de Hb, pruebas de mutación falciforme de la Hb, reacción en Cadena de la Polimerasa) (8).

Como conclusiones, considero que estamos frente a una paciente con una enfermedad hereditaria, que presenta hemolisis extravascular lo que le provoca la signo-sintomatología y que  es probable que corresponda a una hemoglobinopatía aún no filiada.

Las conductas que propongo son: realizar un estudio molecular. Determinación de ferritina que junto con la hemosiderina en médula ósea y una RMI cardiaca nos pueden avalar el uso de quelantes de Fe. Un  eco doppler cardíaco y ante una falla cardíaca comenzar tratamiento transfusional. Completar el estudio de la Hb con las pruebas antes mencionadas y asesoramiento genético familiar.

Bibliografía:

1)      Adamson, J; Longo, D. “Anemia y Policitemia”. En  Braunwald, E; Fauci, A; Kasper, D; et al. Harrison, Principios de Medicina Interna. 16º edición. Mc Graw Hill, Madrid, 2005.

2)      Thein, SL. “Genetic insights into the clinical diversity of beta thalassaemia”. Br J Haematol 2004;124 (3):264-74.

3)      Chen, FE; Ooi, C; Ha, SY; et al. “Genetic and clinical features of hemoglobin H disease in Chinese patients”. N Engl J Med 2000; 343(8):544-50

4)      Rigas, DA; Koler, RD. “Decreased erythrocyte survival in hemoglobin H disease as a result of the abnormal properties of hemoglobin H: The benefit of splenectomy”. Blood 1961; 18:1.

5)      Forget, BG. “Thalassemia syndromes”. In: Hematology: Basic principles and practice, 3rd Edition, Hoffman, R, Benz, Jr EJ, Shattil, SJ, et al (Eds), Churchill Livingstone, New York 2000. p.485.

6)      Weatherall, DJ. “The thalessemias”. In: Molecular basis of blood diseases, 2nd edition, Stamatoyannopoulos, G, Nienhuis, AW, Majerus, PW, (Eds), WB Saunders, Philadelphia 1994. p.157.

7)      Bunn, HF; Forget, BG. “Hemoglobin: Molecular, genetic and clinical aspects”. WB Saunders, Philadelphia 1986.

8)      Benz, E. “Hemoglobinopatías”. En: Braunwald E; Fauci A; Kasper D; et al. Harrison, Principios de Medicina Interna. 15º edición. Mc Graw Hill, Madrid, 2005.  

9)      Aessopos, A; Kati, M; Farmakis, D. “Heart disease in thalassemia intermedia: a review of the underlying pathophysiology”. Haematologica, 2007; 92: 658-665

10)   Aessopos, A; Berdoukas, V; Tsironi, M. “The heart in transfusion dependent homozygous thalassaemia today – prediction, prevention and management”. Eur J Haematol. 2008; 80(2): 93–106.

11)   Aessopos, A; Farmakis, D; Karagiorga, M; et al. “Cardiac involvement in thalassemia intermedia: a multicenter study”. BLOOD, 2001; 97: 3411-3416

12)   Ellis J. Neufeld Oral chelators deferasirox and deferiprone for transfusional ironoverload in thalassemia major: new data, new questions. BLOOD 2006 107: 3436-3441

13)    Vermylen C. What is new in iron overload?Eur J Pediatr. 2008 April; 167(4): 377–381.

14)   Olivieri NF; Brittenham GM; McLaren CE;et all. Long-term safety and effectiveness of iron-chelation therapy with deferiprone for thalassemia major. N Engl J Med 1998 Aug 13;339(7):417-23.

15)   Ceci, A; Baiardi, P; Felisi, M; et al. “The safety and effectiveness of deferiprone in a large-scale, 3-year study in Italian patients”. Br J Haematol 2002; 118(1):330-6.

16)    Pennell, DJ; Berdoukas, V; Karagiorga, M; et al. “Randomized controlled trial of deferiprone or deferoxamine in beta-thalassemia major patients with asymptomatic myocardial siderosis”. Blood. 2005;107:3738-3744

17)   Rund, D; Rachmilewitz, E. “b-Thalassemia”. N Engl J Med 2005; 353:1135-46.

18)    Rigas, DA; Koler, RD; Osgood, EE. “Hemoglobin H; clinical, laboratory, and genetic studies of a family with a previously undescribed hemoglobin”. J Lab Clin Med 1956; 47:51.

19)   J.J. Malcorra. “Hemoglobinopatias y talasemias”. BSCP Can Ped 2001; 25: 265-267