Discusión del caso clínico

Dr. Eduardo González

Se discute el caso de una mujer de 51 años, con antecedente de Linfoma no Hodgkin para el que realizó como tratamiento de la recaída un trasplante de progenitores hematopoyéticos hace 2 meses, con serología pretrasplante positiva para Citomegalovirus (CMV), que consulta por un cuadro respiratorio con hallazgos en los estudios complementarios de plaquetopenia y positividad en la búsqueda de ADN de CMV por Reacción en Cadena de la Polimerasa (PCR).

Se denomina Trasplante de Progenitores Hematopoyéticos (TPH) al procedimiento que intenta la reconstitución del sistema hematopoyético por transferencia de células pluripotentes (stem cells o células madres). Su finalidad puede generalizarse en 2 puntos: reemplazar una médula ósea (MO) anormal por enfermedades linfohematopoyéticas no malignas o permitir dosis más altas de quimioterapias mielosupresivas para el tratamiento de tumores tanto sólidos como hematológicos. Las células madre tienen algunas características que hacen posible su trasplante: poseen una alta capacidad de regeneración, tienen llegada a la MO desde sangre periférica, y son pasibles de ser criopreservadas. Para citar un poco de historia, cabe mencionar que en el año 1956 fue cuando Donald Thomas^a realizó el primer trasplante de médula ósea exitoso con un donante vivo relacionado.

Los trasplantes de progenitores hematopoyéticos pueden clasificarse según el donante y según la fuente de las células. Los donantes pueden ser autólogos, siendo al mismo paciente al que se extraen las células madres para que luego de un proceso específico le sean reimplantadas, o alogénico, cuando el donante no es inmunológicamente idéntico pero está emparentado según el complejo mayor de histocompatibilidad. En este último tipo es donde hay probabilidades que aparezcan dos de las complicaciones más importantes del trasplante: el rechazo del injerto y la enfermedad injerto contra huésped (EICH). La fuente de las células pueden ser la médula ósea, la sangre periférica o la sangre del cordón umbilical. Antiguamente se denominaba al TPH como Trasplante de Médula Ósea (TMO) debido a que la fuente principal era la misma MO; sin embargo, con los avances biotecnológicos se hizo factible obtener células madre de la sangre periférica y del cordón umbilical por lo que la denominación se amplió.

Como ejemplos de las enfermedades en las que el TPH tiene utilidad se pueden mencionar inmunodeficiencias, anemia aplásica y hemoglobinopatías entre las enfermedades no malignas, y leucemia aguda, leucemia crónica, mielodisplasia, linfomas, mieloma y tumores sólidos entre las enfermedades malignas.

Las complicaciones que pueden presentarse se dividen de acuerdo al período en que se presenten, en relación a la implantación y reproducción de las células madres.

Entre los efecto directo de quimioterápicos podemos mencionar las náuseas y vómitos, las mucositis oral, la enfermedad hepática venooclusiva y la neumonía intersticial entre los tempranos. Entre los tardíos caben mencionar a la azospermia y falla ovárica, la disfunción tiroidea, la aparición de cataratas y la necrosis aséptica femoral.

Una de las complicaciones más temibles, y que se presenta exclusivamente en trasplantados alogénicos, es la enfermedad injerto contra huésped (EICH). La misma, está mediada por células T alogénicas contra antígenos del huésped. Puede clasificarse en aguda (antes de los 3 meses) o crónica (luego de los 3 meses). La EICH aguda se caracteriza por la aparición de un rash eritematoso maculopapular, anorexia, diarrea como manifestación gastroenterológica y alteraciones hepáticas. Como la clínica es inespecífica, la confirmación debe hacerse por biopsia. En la piel se evidencia daño epidérmico y de folículos pilosos, en el hígado disrupción segmentaria de canalículos biliares y en el intestino destrucción de criptas y ulceración mucosa. La prevención se basa en la administración de agentes inmunosupresores, entre los que se destacan metotrexato, ciclosporina, tacrolimus, prednisona, Ac anti células T y micofenolato, y en la remoción de células T del inoculo a administrar. Cuando la enfermedad esta instaurada, el tratamiento se basa en prednisona, globulina antitimocítica y ac monoclonales anti células T. La EICH crónica se manifiesta por rash malar, síndrome seco, artritis, bronquiolitis obliterante y degeneración biliar ductal como cuadros principales.

Otra de las complicaciones es la falla del injerto, evidenciado por la falta de incremento en los recuentos celulares de las 3 series. Su patogenia puede recaer en: número inadecuado de células trasplantadas, daño celular durante el tratamiento ex vivo o en el almacenado, exposición a agentes mielotóxicos post trasplante, infección por CMV o VHH tipo 6 o rechazo inmunológico.

Para finalizar con las principales complicaciones post TPH, las infecciones ocupan un lugar relevante. La frecuencia con las que se presentan varían de acuerdo con el período post trasplante en el que se encuentre el paciente. No obstante, las bacterianas y las virales ocupan un lugar principal, sin dejar de ser las micóticas un punto importantísimo a evaluar. Los factores de riesgo para presentar cualquier tipo de infección son: el tipo de enfermedad subyacente, el grado de neutropenia, la falla del injerto, un recuento de CD4 < 200/mm3, la edad > 40 años, la insuficiencia hepática o pulmonar, que el trasplante sea alogénico, la depleción de células T, la mucositis severa, la falla renal, la enfermedad injerto contra huésped grado II a IV, la pérdida de barrera cutánea y el tratamiento con corticoides a dosis inmunosupresoras.

La paciente de este caso presenta como dato guía-problema una disminución del número de plaquetas luego de haber alcanzado un número normal posterior al trasplante. Se define como plaquetopenia al recuento menor a 150.000/mm³; sin embargo cabe mencionar que hasta el 2% de la población presenta valores por debajo de ese número sin ser esta un hallazgo patológico y que la incorrecta relación entre el anticoagulante de la muestra (EDTA) y la sangre puede dar un valor espurio anormalmente bajo. En grandes rasgos, el estudio de la plaquetopenia  puede dividirse según: disminución de la producción, entre las que destacan las infecciones virales (rubeola, paperas, varicela, parvovirus, hepatitis  C, VEB, VIH, CMV), los efectos directos de la quimioterapia y la radioterapia, la toxicidad por el alcohol y el déficit de vitamina B12 y ácido fólico, y en aumento de la destrucción, entre las que se pueden mencionar la púrpura trombocitopénica idiopática y el lupus eritematoso sistémico, la destrucción aloinmune, la púrpura trombótica trombocitopénica  y el síndrome urémico hemolítico, el síndrome antifosfolipídico, el síndrome HELLP, algunas drogas (heparina, valproato, quinidina, cotrimoxazol) y las infecciones virales (CMV, VEB, VIH). Dentro de las causas que podrían pensarse en esta paciente (destrucción aloinmune, drogas, infecciones virales, quimioterapia, radioterapia, alcohol, déficit de vitamina B12 y ácido fólico, falla en el injerto y enfermedad injerto contra huésped), considero que las infecciones virales, entre las que destaca el CMV, juegan un rol fundamental, quedando de lado el resto en base a los antecedentes y la evolución.

El Citomegalovirus (CMV) pertenece a la familia de los herpesvirus; se caracteriza por producir inclusiones intranucleares y citoplasmáticas bien particulares. Presenta una distribución mundial, con una alta frecuencia que va desde el 50 al 90% según el grupo estudiado y una transmisión posible por mucosa oral, ocular, genital y anal, vía respiratoria y vía sanguínea. Se pueden describir 4 tipos de enfermedades: congénita, perinatal, un síndrome mononucleósico y la infección en el inmunocomprometido (dividiendo este último punto en pacientes con serología positiva para Virus de la Inmunodeficiencia Humana y en pacientes trasplantados). En los pacientes TPH el CMV puede presentarse como: neumonía intersticial (cuadro respiratorio con variabilidad imagenológica pero con gran mortalidad sin tratamiento), fiebre de origen desconocido, afección del tubo digestivo caracterizada por enteritis, esofagitis, gastritis o colitis, retinitis, encefalitis, hepatitis, supresión  medular y un cuadro de infección diseminada fatal. En el diagnóstico la clínica puede orientar pero se requieren de métodos de laboratorio para confirmarla. La serología (IgM anti CMV) no es útil en el seguimiento del TCH, debido a que la misma puede permanecer positiva meses después de la infección y no ser un marcador claro de la enfermedad. Lo mismo sucede con el cultivo virológico, siendo una técnica en desuso actualmente. Los anticuerpos monoclonales se utilizan para la evaluación inmunohistoquímica. La detección Ag CMV (pp65) es uno de los métodos que se utilizan en el presente para definir infección y enfermedad, con una tasa del 5 a 10% de falsos negativos. No obstante, la amplificación ADN CMV por PCR es el método más sensible (1 a 3% falsos negativos). Estos dos últimos marcadores son los que actualmente se utilizan en el seguimiento del paciente con TPH. La prevención de la infección por CMV se intenta realizar utilizando donantes seronegativos (estrategia muy difícil de emplear en nuestro medio, que posee una incidencia de serología positiva para CMV mayor al 90%) y  realizando procesos específicos a la muestra de sangre (congelamiento, descongelamiento y deglicerolizción). Puede realizarse profilaxis primaria, que está destinada a pacientes en riesgo. Esta se basa según el estado serológico pre-trasplante, siendo los receptores negativos que reciben células de donantes positivos y los receptores positivos que reciben células de donantes tanto negativos como positivos los pacientes de mayor riesgo. La misma se puede realizar con: ganciclovir 5 mg/kg cada 12 hs por 5 días y luego diariamente hasta el día 100, aciclovir a altas dosis durante 6 meses, valaciclovir o cidofovir. Un punto muy importante es el llamado tratamiento antiviral temprano (anticipatorio), que está destinado a pacientes con evidencia de infección por CMV (cultivo viral de sangre, orina, faringe o lavado bronquioloalveolar o Ag pp65 CMV o PCR ADN CMV en sangre) sin enfermedad clínica. El objetivo es la detección temprana de la infección, para prevenir la progresión a enfermedad. La terapéutica farmacológica en este punto se basa en ganciclovir, valganciclovir, foscarnet y cidofovir. Cuando la enfermedad esta instaurada, el tratamiento varía de acuerdo al órgano afectado:

Para finalizar el análisis del caso, cabe mencionar que los pacientes con TPH pueden presentar complicaciones pulmonares relacionadas al mismo. Estas se pueden dividir en tempranas y tardías. Entre las primeras cabe destacar: las bacterianas, la aspergilosis, candidiasis, mucormicosis, la neumonía por P. jiroveci y las virales por VHS, el edema pulmonar, la broncoaspiración 2^ria a mucositis, el daño alveolar difuso por toxicidad por quimioterapia o radioterapia y la hemorragia alveolar difusa. Dentro de las tardías, la bronquiolitis obliterante y tomando mayor relevancia la enfermedad restrictiva que se observa con mayor frecuencia en este subgrupo de pacientes.

Como conclusión, considero que el compromiso medular (plaquetopenia) puede ser explicado por la infección por CMV sustentado en la positividad de la PCR para ADN CMV y en la relación temporal con el TPH. Respecto al compromiso respiratorio, si bien podría ser tentador atribuírselo al CMV, considero que fue un cuadro banal de vías aéreas superiores con autolimitación.

Como conducta propongo continuar tratamiento con ganciclovir hasta negativización de pp65 (dos muestras como mínimo) o PCR ADN CMV, con control estricto de efectos adversos de la medicación, entre los que destaca la neutropenia. A su vez, continuar controles periódicos, clínicos y bioquímicos, para detección temprana de infecciones y recaída post trasplante.

Al día de hoy, 5588 personas en Argentina esperan por un dador…

La donación de órganos salva vidas.

Bibliografía:

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