Discusión del caso clínico

Dra. Micaela Villarruel
 

Voy a discutir el caso de una paciente mujer de 33 años, que ingresó por un cuadro de cefalea, fotofobia y sonofobia asociado a convulsiones. Al examen físico se constató dismetría. Se realizó punción lumbar donde se constata presión de apertura elevada, con un examen citofisicoquímico normal. Posteriormente se realiza TAC de cráneo en la que se informaron imágenes hiperdensas cortico-subcorticales, y RMI posterior con imágenes hiperintensas a dicho nivel. Se decidió iniciar tratamiento con corticoides. La paciente evolucionó desfavorablemente. Se practicó una angio-RMI donde se constataron vasos arrosariados y zonas de estenosis. En una nueva TAC de cráneo sin contraste se evidenció hemorragia en el lóbulo frontal, con desplazamiento de la línea media. La paciente ingresa a UTI. Como dato guía para mi discusión voy a tener en cuenta las imágenes hiperdensas e hiperintensas halladas, teniendo en cuenta el hallazgo en la angio-RMI y la posterior complicación hemorrágica que presentó.

Dentro de las causas que podrían explicar estas imágenes hiperdensas en TAC e hiperintensas en RMI (T2/FLAIR) existen causas infecciosas, neoplásicas e inmunológicas (1).

Voy a referirme inicialmente a las causas infecciosas, dentro de las cuales existen causas parasitarias, virales, bacterianas y micóticas.

Dentro de las causas parasitarias encontramos la cisticercosis producida por la fase larvaria de la Tenia solium, la cual es causante de 2 síndromes a nivel neurológico: la neurocisticercosis y la cisticercosis extramedular. En el LCR se encuentra pleocitosis eosinofílica y en TAC de cráneo se destacan imágenes quísticas, calcificadas y lesiones hipodensas (2). Por la infrecuencia del cuadro y las características del LCR lo considero un diagnóstico muy alejado.

Como causas bacterianas se destacan: tuberculosis, neurosífilis y enfermedad de Lyme. Respecto a la tuberculosis, 5-10% de los casos presentan afectación del SNC. Da lugar a 2 procesos: meningitis tuberculosa y tuberculoma intracraneal. La diseminación es hematógena. La meningitis tuberculosa, ocurre más en niños, relacionada con infección primaria. Cursa con confusión, fiebre, cefalea, signos meníngeos y letargo. En el LCR aparece hipoglucorraquia moderada, hiperproteinorraquia y pleocitosis linfocitaria. En la RMI (T2/FLAIR), se observan hiperintensidades en cisternas basales con refuerzo. Puede haber calcificaciones en las meninges. El tuberculoma produce síntomas por efecto de masa y el edema asociado. Son solitarios o múltiples, localizados en región supra o infratentorial, en la TAC aparecen hipodensos y en la RMI como un nódulo con una zona central pequeña hiperintensa (necrosis caseosa) en T2-FLAIR (3). También por clínica y laboratorio lo considero un diagnóstico improbable. La neurosífilis puede causar arteritis en los vasos extra-craneales, teniendo lugar 6-8 años después de la infección inicial (en pacientes infectados por el HIV, antes). El diagnóstico se hace con  VDRL positiva (aunque puede haber hasta un 70% de falsos negativos) (4). En el LCR se encontrará hiperproteinorraquia. La ausencia de un cuadro previo compatible, la VDRL negativa y el LCR normal, descartan prácticamente este diagnóstico. La enfermedad de Lyme, transmitida por garrapatas, es causada por Borrelia burgdorferi, Borrelia afzelii y Borrelia garinii. La enfermedad tiene 3 fases, las manifestaciones neurológicas ocurren en la temprana y en la tardía. La RMI puede ser normal o bien mostrar hiperintensidad en T2-FLAIR a nivel de sustancia blanca, lesiones parenquimatosas con refuerzo postcontraste, hiperintensidad en protuberancia, tálamo y ganglios basales, hiperintensidades subcorticales en lóbulo frontal y parietal (5). De todas maneras, la evolución del cuadro clínico y la infrecuencia del cuadro en nuestro medio descartan el diagnóstico.

Entre las causas virales encontramos los virus varicela zoster (VVZ), virus herpes simple (VHS I-II), papera, sarampión, rubeola, encefalitis de San Luis, que pueden causar meningitis o encefalitis. Clínicamente cursan con fiebre, cefalea, náuseas, vómitos, alteración del estado mental, signos de irritación meníngea, convulsiones y déficit neurológico focal. El VHS I-II es la causa más frecuente de encefalitis endémica mortal. Causan distintas lesiones, por ejemplo el virus del herpes da lugar en la RMI a imágenes hiperintensas en T2- FLAIR a nivel del lóbulo temporal y frontal, bilateral, efecto de masa, pudiendo además hallarse hemorragia (6). Otra etiología a la que me quiero referir es la llamada encefalitis de San Luis, enfermedad producida por el virus ESL, miembro de la familia Flaviviridae. Es transmitida por el mosquito género Cullex spp., y su huésped reservorio son las aves. Ocurre en zonas templadas y subtropicales, siendo reconocida en nuestro país desde el año 1963. Los pacientes mayores de  60 años son los que presentan mayor frecuencia de encefalitis. El diagnóstico se realiza con IgM en suero o LCR durante la fase aguda. En Argentina ocurrió un brote en el 2005 en Córdoba con 47 casos, 9 de ellos fatales, y actualmente se siguen notificando casos aislados (7,8). Para pensar en una etiología viral tenemos la afectación cortico-subcortical y las imágenes hiperintensas en T2; en contra no tiene historia reciente de herpes zóster o varicela, la edad, ausencia de fiebre, es HIV negativa y las PCR virales fueron negativas.

Otras causas son las micóticas. La criptococosis es producida por una levadura, la diseminación es  hematógena, el diagnostico se basa en la detección de antígenos o anticuerpos en LCR o sangre. En la RMI los espacios de Virchow-Robin aparecen dilatados adyacentes a los ganglios basales y a la unión córticomedular con refuerzo postcontraste o nódulos meníngeos múltiples con refuerzo (criptococomas) en mesencéfalo y ganglios basales (9). Si bien es la causa más frecuente dentro de la micóticas, es más frecuente en pacientes con infección por HIV, es más común la meningitis que la encefalitis (criptococoma), y el examen del LCR no fue compatible, por lo que es un diagnóstico muy improbable.

Debemos tener en cuenta que la pacientes es HIV negativa, presento un LCR con una presión de apertura elevada, con un examen citofisicoquímico normal, VDRL negativa, tinta china negativa, con cultivo de LCR negativo para gérmenes comunes y micológico, y PCR virales además, también negativas. Todo ello aleja la probabilidad de una infección como la causante del cuadro, si bien considero apropiada la conducta operativa de tratar empíricamente la causa viral ante la ausencia de un diagnóstico de certeza.

Otras causas de este tipo de lesiones son las neoplasias, las cuales pueden ser 1° o 2°. Dado que nuestra paciente tiene imágenes múltiples me voy a referir a las neoplasias secundarias, y que lesiones primarias multicéntricas son extremo infrecuentes. Las imágenes pueden ser supratentoriales e infratentoriales (raras). Dentro de las causas más frecuentes: pulmón (50%), mama (15%),  melanoma (11%), adenocarcinoma renal y carcinoma tiroideo (10). Se localizan en la unión sustancia gris-blanca (80%), ganglios basales (3%) o cerebelo (15%). Las imágenes en la TAC son hipodensas, generalmente (a menos que el depósito metastásico sea hemorrágico, calcificado, hiperproteico o muy celular, caso en el que son hiperdensas espontáneamente en la TAC. A veces se asocian a calcificaciones, y en la RMI la intensidad es variable en T2 (iso-hipointensas). En caso de metástasis hemorrágicas: hiperintensas en T1 y T2 (mama, coriocarcinoma, pulmón, melanoma, renal, cáncer tiroideo). Son imágenes múltiples, redondeadas, bien delimitadas, en la unión entre la sustancia gris-sustancia blanca, que captan contraste, refuerzan en anillo, y están acompañadas de edema (1). En contra de este diagnóstico se encuentra el hecho de la ausencia de una neoplasia primaria fundamentalmente (examen mamario normal, sin lesiones en piel, sin síndrome de impregnación, radiografía de tórax normal, etc.).

El linfoma de células grandes intravascular (linfomatosis intravascular), es un subtipo infrecuente de linfoma no Hodgkin tipo B. Abarca el 3% de los tumores primarios del SNC, por lo general asociado a inmunodeficiencia. Ocurre entre los 60-70 años, principalmente en hombres. Entre las manifestaciones presenta síntomas B, compromiso del SNC, compromiso pulmonar, de médula ósea, bazo e hígado (11). En cuanto las imágenes, generalmente es de afectación supratentorial, localizadas en los núcleos de sustancia gris o en la sustancia blanca periventricular. Son lesiones múltiples, que en la TAC sin contraste se objetivan como lesiones hiperdensas con refuerzo, y en la RMI, isointensas o hipointensas en T2 (1). En contra de este diagnóstico, la infrecuencia, la edad, es sexo, los hallazgos de laboratorio, y las imágenes en RMI.

Como última consideración, otras causas que podrían explicar estas lesiones son las vasculitis. Estas pueden afectar en forma 1ª el SNC, o lo que es más frecuente, en forma 2ª cuando se trata de una vasculitis sistémica. Hay inflamación de los vasos, estrechez, oclusión, trombosis, isquemia, rotura del vaso y necrosis (12,13). Entre las vasculitis sistémicas con afectación del SNC se destacan:

1.     Enfermedad de Behçet: presenta aftas orales recurrentes acompañadas de manifestaciones sistémicas. Afecta vasos de pequeño, mediano y gran calibre (arterial y venoso), principalmente se da en mujeres entre los 20 y 40 años. Entre las manifestaciones neurológicas puede dar lesiones focales, meningitis aséptica, encefalitis. En el LCR: proteínas normales o hiperproteinorraquia. Un estudio prospectivo realizado con 140 pacientes demostró que 14% de estos tuvieron compromiso neurológico, algunos de los cuales como presentación inicial, 50% presentaron lesiones a nivel del SNC, 30% se manifestaron con síntomas y signos de hipertensión endocraneana, en los cuales la angio-RMI demostró trombosis de seno en 5 de 6 pacientes (14).

2.     Poliarteritis nodosa: vasculitis necrotizante que compromete arterias de mediano tamaño, no asociada a ANCA. Se acompaña de síntomas sistémicos. Se presenta principalmente alrededor de los 60 años y en hombres. Puede estar asociada a VHB o leucemias. Puede dar lugar a infartos corticales o subcorticales, lesiones hiperintensas en T2 en la sustancia blanca, hemorragias intracraneales (15).

3.     Vasculitis asociadas a ANCA: afectan pequeños vasos, en adultos mayores sin diferencias de sexo. En la RMI, producen imágenes hiperintensas en T2 (15).

4.     Vasculitis crioglubulinémicas: puede haber compromiso de pequeños y medianos vasos. Asociadas con frecuencia a VHC. Hay 3 tipos: I, II y III, y las consecuencias son 2°a la formación de inmunocomplejos.

La paciente del caso en consideración joven, con un laboratorio inmunológico negativo, sin síntomas sistémicos por lo que a las vasculitis sistémicas antes mencionadas prácticamente descartadas. Hay vasculitis asociadas a enfermedades del colágeno como artritis reumatoidea y lupus eritematoso sistémico (16), nuestra paciente tiene laboratorio inmunológico negativo por lo cual las considero alejadas también.

En cuanto a las vasculitis primarias del SNC son aquellas sin manifestación de vasculitis en otros órganos y afectación pura del SNC. Tienen una incidencia similar en ambos sexos, alrededor de los 40 años, Son de etiología desconocida, aunque habría implicado una alteración obvia de la inmunidad celular. Afecta vasos de pequeño y mediano calibre. Dentro de las manifestaciones se destacan: disminución del estado cognitivo (83%), cefalea (56%), convulsión (30%), ACV 14%, hemorragia cerebral (12%). En el laboratorio son frecuentes la VES elevada en forma moderada (30-40mm/1H) y una ligera leucocitosis. El LCR puede ser normal o mostrar una presión de apertura elevada, hiperproteinorraquia, pleocitosis linfocitaria. En la RMI puede haber lesiones únicas o múltiples, infartos isquémicos cortico-subcorticales o bien hemorragias. Calabrese y Mallek, en 1994, propusieron  criterios diagnósticos: déficit neurológico adquirido sin otra causa que lo explique,  hallazgos angiográficos y/o histopatológicos en el SNC característicos de vasculitis, descarte de una vasculitis sistémica u otra condición que pueda producir cambios angiográficos o histopatológicos secundarios a ésta (17). En la angiografía se puede observar compromiso generalmente de los pequeños vasos, participación de varios sitios en la circulación cerebral, irregularidades de los vasos, oclusiones múltiples. Las imágenes no obstante, son poco específicas (18). En cuanto al tratamiento, corticoides en todos los casos sospechados, y en caso de confirmación por biopsia: corticoides + ciclofosfamida, durante 3-6 meses. En los casos no confirmados por biopsia pero con imágenes sugestivas en angiografía o angio-RMI, debe ser individualizado según la gravedad de los déficits neurológicos. Se administra prednisona y ciclofosfamida durante un periodo prolongado, en general no inferior a los 12 meses. Las dosis no son fijas y se deben ajustar individualmente. Luego, 6-12 meses más de terapia de mantenimiento, se suspenden corticoides y ciclofosfamida y se continua con azatioprina o mofetil-micofenolato. Dado que estos pacientes recibirán dosis altas de corticoides es importante la prevención de osteoporosis y la profilaxis frente a P. jiroveci. En cuanto al seguimiento, cuatro a seis semanas después de comenzar el tratamiento, luego cada tres a seis meses durante el tratamiento, y posteriormente de acuerdo a la evolución de la enfermedad (19,20). El diagnóstico definitivo esta dado por la biopsia. En nuestra paciente sin compromiso sistémico, la edad, clínica, evolución, imágenes (estenosis silviana bilateral y arrosariado de la silviana derecha) y LCR normal, hacen considerar a las vasculitis primarias de SNC como un diagnostico probable.

Ahora bien en esta paciente me planteo una serie de interrogantes:

?  ¿El importante sangrado que presentó, tiene relación con las lesiones iniciales?

?  ¿Estamos frente a una complicación o frente a un evento nuevo?

?  ¿Existen factores predisponentes?

?  ¿Qué papel jugarían los anticonceptivos orales que la paciente venía recibiendo?

Tal como se mostró en la presentación, la paciente sufrió posteriormente una hemorragia intra-parenquimatosa. Estas representan la 2° causa más común de ACV, con una edad de presentación media de 55 años. Hay diferentes causas: aneurismas (micóticos - congénitos), infartos hemorrágicos (incluyendo trombosis del seno venoso), hemorragia hipertensiva, neoplasias, traumatismos, vasculitis, malformaciones vasculares, angiopatía amiloide, drogas y fármacos, causas hematológicas, coagulopatías adquiridas. Un 60% de éstos asientan en los ganglios basales y tálamo, mientras que 10-50% son lobulares. Afectan por lo general a la región subcortical (2° a HTA, malformaciones vasculares, tumores, traumatismos, discrasias sanguíneas), un 10-15% a tronco encefálico, y un 5-10% a cerebelo (22). Esta paciente tiene una imagen por TAC compatible con infarto hemorrágico. Hay dos tipos de infartos hemorrágicos: arteriales y venosos. Los arteriales son redondeados y respetan la corteza mientras que los venosos tienen forma de cuña y son corticales, tal como se observa en las imágenes de la paciente.

La trombosis venosa cerebral (TVC) evoluciona a infarto en un 50%. Causa poco frecuente de ACV. Principalmente ocurre en pacientes jóvenes, más en mujeres. La edad media de presentación es de 39 años. Existen diferentes causas: infecciosas, enfermedades inflamatorias (vasculitis primarias del SNC, LES, enfermedad de Behçet, granulomatosis de Wegener), neoplasias, condiciones hematológicas, embarazo y puerperio, desordenes del SNC, drogas (anticonceptivos orales, terapia de reemplazo hormonal, andrógenos, tamoxifeno, esteroides). Entre las manifestaciones clínicas se encuentran: cefalea, edema de papila, déficits neurológicos focales (23). En esta paciente destacaría como causas posibles una enfermedad inflamatoria, una probable condición protrombótica y el uso de anticonceptivos orales. Dentro de las condiciones protrombóticas asociadas a mayor riesgo se encuentran el déficit de proteína S, el déficit de proteína C, la mutación del factor V Leiden y la hiperhomocisteinemia (24-27). Otras de las condiciones protrombóticas adquiridas más frecuentes es el síndrome de anticuerpos antifosfolípidos. Este es un estado de hipercoagulabilidad, que en una paciente joven, con evidencia de trombosis cerebral, debe ser considerado como probable. Deben solicitarse los paneles para estudio de trombofilias y anticuerpos anti-cardiolipinas, b2-microglobulina o anticoagulante lúpico.

La trombosis venosa cerebral puede tener una presentación aguda, subaguda o crónica. Puede cursar con signos de hipertensión endocraneana, déficits neurológicos focales, convulsiones, cefalea (28,29). Si afecta seno cavernoso, los signos oculares (dolor orbitario, quemosis, proptosis, parálisis óculomotoras) son evidentes. Cuando involucra el seno sagital, se observan déficits motores bilaterales y convulsiones. Cuando está afectado el seno lateral: cefalea e HT endocraneana (30). En cuanto a los métodos por imágenes, pueden encontrase hemorragias subcorticales (a veces bilaterales), infartos (que no siguen una distribución arterial), pequeños o extensos, generalmente proximales al seno de drenaje. En la RMI se detecta un vacío de flujo, imagen isointensa en T1 e hipointensa en T2. Las lesiones del parénquima cerebral secundarias a la oclusión venosa, como el edema cerebral, edema o infarto venoso, aparecen ya como hipointensas o isointensas en T1, e hiperintensa en T2. Los infartos hemorrágicos venosos, en cambio,  aparecen como lesiones hiperintensas en ambas secuencias de RMI, lo cual es útil para diferenciarlos evolutivamente (31). Como antes mencioné, es importante en estos casos la evaluación de antitrombina III, proteína C, proteína S, factor VIII, factor V Leiden, hiperhomocisteinemia, anticuerpos anti-cardiolipinas y anticoagulante lúpico. Llamativamente, existen reportes de asociación entre TVC y vasculitis primarias de SNC, entidad antes descripta (32). La mortalidad es del 5% en la fase aguda. Entre los factores de mal pronóstico se incluyen: la infección del SNC, la trombosis del sistema venoso profundo, la presencia de hemorragia en TAC o RMI, Glasgow menor a 9, edad mayor a 37 y sexo masculino (33). El  tratamiento se basa en la anticoagulación. La heparina no fraccionada o heparinas de bajo peso molecular son el tratamiento adecuado para TVC aguda, incluso en presencia de un infarto hemorrágico, seguido de anticoagulación oral durante un máximo de 12 meses (RIN 2-3), de por vida para pacientes con trastornos hereditarios de la coagulación (34).

Como conclusión, creo que estamos frente a una mujer joven, tomadora de ACO, con una trombosis venosa cerebral. Considero que en dicho cuadro los anticonceptivos orales pueden justificar el probable estado protrombótico que es necesario para tales eventos. No obstante, deberíamos descartar las otras trombofilias (hereditarias o adquiridas), antes mencionadas. Asimismo, la conducta operativa inicial fue apropiada, si bien a la luz de los hechos (la evolución de la paciente, los resultados de laboratorio y los cambios imagenológicos) la posibilidad de un cuadro infeccioso es improbable. Un cuadro de vasculitis primaria del SNC es muy difícil de descartar, si bien es un cuadro en extremo infrecuente y por ende poco probable. Como conductas planteo el monitoreo hemodinámico adecuado, y una vez superado este evento hemorrágico plantearía comenzar con la anticoagulación. Continuaría con el tratamiento inmunosupresor con corticoides, y adicionaría a dicha terapéutica ciclofosfamida. Es imperativo considerar la posibilidad de realizar una biopsia estereotáxica, para despejar las dudas diagnósticas, dado lo inespecífico de la imágenes al respecto y la remota pero factible posibilidad de una TVC secundaria a una vasculitis primaria del SNC. Se debe solicitar el estudio de las trombofilias, y evitar el uso de ACO como método anticonceptivo. Asimismo se deben comunicar los riesgos de un nuevo embarazo, prevenir la osteoporosis y realizar profilaxis para P. jiroveci debido al uso prolongado de corticoides.

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