Discusión del caso clínico

Dra. Muriel Dascanio

 

Nos encontramos frente al caso de una mujer de 25 años con antecedente de púrpura trombocitopénica inmune (PTI) diagnosticada a los 11 años de edad, para lo cual recibió tratamiento con corticoides, inmunoglobulina endovenosa y por último fue esplenectomizada a los 12 años, con inmunizaciones completas.

La misma consulta por sensación febril, síntomas de vías aéreas superiores, sangrado muco-cutáneo y cefalea asociada a foco un sensitivo en miembro superior, en el contexto de plaquetopenia como único dato alterado en el laboratorio. A la misma se le practicó una tomografía axial de cráneo (TAC) la cual no informó lesiones hemorrágicas ni isquémicas, y recibió tratamiento con corticoides y antibióticoterapia empírica con ceftriaxona.

Ante este caso planteo varios puntos que intentaré abordar a lo largo de la discusión. En primer lugar me planteo si estamos frente a una trombocitopenia secundaria o primaria, y de tratarse de esta última, si nos encontramos frente a una recaída de la misma o estamos ante una enfermedad refractaria. En segundo lugar me voy a referir al síndrome febril en el contexto de la esplenectomía y la conducta apropiada a realizar en estos casos. Por último, intentaré establecer si el foco sensitivo está en relación al cuadro actual y cuál sería la conducta más adecuada a tomar.

Para comenzar a abordar el primero de estos interrogantes, debemos tener presente que la PTI es un trastorno adquirido e inmuno-mediado que se define por los siguientes criterios: la presencia de plaquetopenia aislada (definida por menos de 100.000 plaquetas) y la ausencia de otras causas desencadenantes o subyacentes  de plaquetopenia. Por lo tanto, a pesar del antecedente de PTI, el primer desafío es descartar siempre una causa secundaria (1).

Es importante entonces descartar a través de datos obtenidos de la historia clínica con una adecuada anamnesis y examen físico,  y métodos complementarios de laboratorio, alguna causa responsable de la plaquetopenia, entre las cuales es importante mencionar la infección por HIV y HVC en donde se produce un mimetismo molecular entre las proteínas de dichos virus y proteínas de la membrana plaquetaria (gp IIb y IIIa). (2, 3). También es importante considerar la ingesta de ciertos fármacos como quinidina, cotrimoxazol, vancomicina y antinflamatorios no esteroides dentro de los cuales los más descriptos son el paracetamol y el diclofenac como causantes de plaquetopenia (4).

Cabe destacar que la realización del aspirado y biopsia de médula ósea no se recomienda como prueba de rutina, pero debe considerarse en pacientes mayores de 60 años, en los que muestren refractariedad o mala respuesta al tratamiento de primera línea, cuando existan rasgos atípicos en sangre periférica y antes de indicar la esplenectomía.

Tampoco debe solicitarse el dosaje de anticuerpos antiplaquetario ya que dada la frecuencia de falsos positivos y negativos es muy limitado su valor a la hora de realizar diagnóstico y tomar conductas terapéuticas (5).

Considero apropiado además destacar algunos conceptos (aunque no absolutos) dada la amplia variedad de definiciones encontrada en la literatura.
La PTI puede presentarse de forma aguda (presentación más común en los niños, en donde son más frecuentes las tasas de remisión espontánea) o tener un curso insidioso (forma más frecuente en los adultos). Dentro de esta última, decimos que es crónica cuando hay falta de respuesta a los corticoides o se requieren dosis elevadas de los mismos para mantener un nivel de plaquetas aceptable, por un lapso mayor a 6 meses. Hablamos de PTI crónica refractaria o simplemente refractaria cuando se cumplen todos los siguientes ítems:

1-     Trombocitopenia severa y persistente (menos de 20.000 plaquetas)

2-     Requerimiento de terapia continua para mantener o elevar el número de plaquetas  

3-     Falta de respuesta a la esplenectomía.(6)

Dentro de la fisiopatología de la PTI es importante resaltar que el ciclo de la respuesta inmunológica comienza con la sensibilización plaquetaria con la fijación de anticuerpos mayoritariamente del tipo IgG a determinantes antigénicos en la membrana, principalmente los complejos de glicoproteínas IIb/IIIa y Ib/IX. La plaqueta con el complejo antígeno-anticuerpo es captada por macrófagos del sistema retículo endotelial mediante receptores

para el fragmento Fc de la inmunoglobulina, y una vez ligada la plaqueta es fagocitada con la consiguiente internalización, digestión y degradación. Estas glicoproteínas son presentadas de novo a linfocitos T colaboradores mediante la presencia de moléculas coestimulatorias para la activación del linfocito T, como son el antígeno CD154 y su ligando CD40, además del CD4 y la interleucina 2. Los linfocitos activados se unen a través de puentes formados por los complejos inmunológicos descritos anteriormente a clones de linfocitos B para que por intermedio de proteína tipo cinasas se produzcan nuevas cohortes de anticuerpos

antiplaquetarios, los cuales van amplificar la respuesta inmunológica (7)

Volviendo al caso en discusión y pensando en las causas secundarias de PTI, presenta a favor el consumo de aines (ibuprofeno), si bien los que mayormente se han asociado son el acetaminofen y el diclofenac (4). En contra de un cuadro secundario, hay que señalar que las serologías para VHC, VHB y VHI fueron negativas así como el laboratorio inmunológico solicitado, por lo tanto lo considero un diagnóstico poco probable.

Tampoco reúne los criterios antes mencionados para clasificarla como PTI refractaria. Sólo la evolución en el tiempo y la respuesta a las líneas de tratamiento nos dirá si nos encontramos frente a esta entidad, por lo cual considero que actualmente nos encontramos simplemente frente a una recaída de la enfermedad.
Si bien la esplecnectomía es el tratamiento de segunda línea más eficaz para la PTI mediante el cual el 60% de los pacientes responden y mantienen la respuesta a los 5 años, se han descripto recaídas más frecuentes hasta 10 años posteriores. El estudio más reciente sobre esplenectomía y sus consecuencias, que reúne 135 series de casos, revela un 66% de remisión completa. Ningún parámetro clínico, terapéutico o de laboratorio fue predictivo para la respuesta postoperatoria (8).

La ausencia de cuerpos de Howell-Jolly en eritrocitos de sangre periférica, asociado a una recidiva de la trombocitopenia hace pensar en la presencia de bazo accesorio (7). Lo cual puede diagnosticarse por métodos de imágenes como ecografía abdominal y TAC de abdomen o mediante medicina nuclear con eritrocitos marcados con Tencnecio 99 como método de elección (9).

Los cuerpos de Howell-Jolly son inclusiones basofílicas dentro del citoplasma de los glóbulos rojos, las cuales corresponden a remanentes del núcleo celular del precursor eritrocitario. Estos cuerpos son removidos por el bazo. Por lo tanto en un paciente esplenectomizado deberíamos ver estas inclusiones en un frotis de sangre periférica.

Es importante mencionar, cuales son los criterios para comenzar tratamiento en un paciente con PTI.

En general, ante valores menores de 20.000-30.000 plaquetas está indicado iniciar el tratamiento independientemente de la presencia de hemorragia. Ante valores entre 20.000-30.000 y 50.000 plaquetas no se recomienda iniciar el tratamiento en ausencia de hemorragias. Se recomienda tratamiento solo si hay diátesis hemorrágica, necesidad de cirugía o de técnicas invasivas (colocación de catéter venoso, punción lumbar, etc.), ante estilo de vida que predisponga a traumatismos, entre otros.
Con más de 50.000 no está indicado el tratamiento y en caso de hemorragia, se recomienda buscar otras causas que la expliquen. Se puede considerar realizar tratamiento ante cirugía del SNC u ocular, disfunción plaquetaria asociada, y necesidad de administrar anticoagulantes a dosis plenas. (10)

Por lo cual considero que fue apropiado comenzar tratamiento médico en el caso en discusión.

El abordaje terapéutico de primera línea consiste en utilizar prednisona a dosis de 1 mg/kg/día. Es el glucocorticoide más usado. Las tasas de respuesta están en torno al 40-70% a los 5-10 días, y de ellas

un 30% se mantienen en el tiempo. Dosis más altas no logran mejores resultados. Se puede utilizar también dexametasona 40 mg/día por 4 días cada 2 semanas por 3 ciclos o 40 mg/día cada 2-4 semanas

por 1-6 ciclos, logrando respuestas alrededor del 80-90% a los 5-7 días, con un 40-70% de respuesta sostenida.
El uso de inmunoglobulina endovenosa está dentro de la primera línea de tratamiento, en general asociada a corticoides, con tasas de respuestas transitorias. Cabe mencionar, que no debe plantearse el uso de la misma a largo plazo, sino como puente ante situaciones donde el valor de plaquetas sea lo suficientemente bajo como para poner en riesgo la vida del paciente o si se necesitan valores de plaquetas adecuados para realizar procesos invasivos (10).

Por último se plantea como segunda línea de tratamiento a las siguientes medidas: esplenectomía, azatioprina, ciclosporina A, micofenolato, rituximab y agonistas del receptor de trombopeyetina (5).

Otro de los tópicos a plantear en este caso, es la presencia de fiebre en un paciente esplenectomizado.

Se sabe que estos pacientes presentan un riesgo aumentado de sepsis (sepsis postesplenectomía), lo cual constituye un cuadro fulminante y fatal, debido a gérmenes capsulados que normalmente son removidos de la circulación por el bazo (11).

Este riesgo es mayor en los primeros años, aunque se han descripto casos hasta 20 años después de la cirugia. En una revisión de 288 pacientes esplenectomizados, un tercio de todas las infecciones se produjeron en el primer año y la el resto principlamente dentro de los 2 años.

Entre los pacientes que sobreviven al primer episodio de sepsis, el riesgo de infecciones subsecuentes es mayor. Dentro de los patógenos implicados se encuentran los gérmenes capsulados como S. neumoniae, H. Influenza y N. Meningitidis.

En relación a las manifestaciones clínicas, debemos sospechar este cuadro ante registros febriles y no retrasar la terapéutica ya que el deterioro del paciente puede producirse en horas.

La sepsis postesplenectomía puede precederse de mínimos síntomas de vías aéreas superiores (como el caso en discusión) o vías aéreas inferiores o bien no presentar manifestaciones previas.

Es fundamental realizar un abordaje integral en relación a la prevención de este cuadro.  Es importante que el paciente este instruido sobre el riesgo de estas infecciones severas y que adhieran a las medidas de prevención. Entre ellas se encuentran las vacunas contra S. neumoniae, N. meningitidis  y H. influenzae tipo b. Las mismas deben aplicarse 14 días previos a la cirugía y de no ser posible después del día 40 de posoperatorio.

Como medidas preventivas está descripto también el uso de antibióticos. La profilaxis antibiótica está recomendada en niños hasta los 5 años o hasta 3 años después de la esplenectomía. No está recomendada en adultos, dada la gran cantidad de efectos adversos y las implicancias sobre la resistencia antibiótica.

Otra estrategia es el uso de antibióticos ante registros febriles. Se recomienda en los pacientes esplenectomizados ante un primer registro febril, la toma de una primera dosis de amoxicilina-clavulánico, cefuroxima o fluoroquinolonas (en alérgicos a betalactámicos), obviamente sin retrasar la consulta en forma urgente (12).

Respecto a la presencia de cefalea y foco neurológico sensitivo en el contexto de plaquetopenia, considero fundamental descartar la presencia de un sangrado intracraneal que pueda poner en riesgo la vida de la paciente. Por lo que la conducta de realizar una TAC de cráneo fue sumamente apropiada en este caso. Recordar que la tasa de sangrados mayores y de mortalidad en PTI son bajas, en parte esto estaría explicado por la hipótesis de que las plaquetas más jóvenes serían hemostáticamente más efectivas.

Por otro lado, debemos preguntarnos si estamos frente a una vasculitis asociada a alguna enfermedad sistémica inmunológica. Ante la mejoría del cuadro clínico y el resultado negativo del laboratorio inmunológico, considero este diagnóstico como alejado.

Como conclusión, considerando que las causas de trombocitopenia secundaria fueron descartadas creo que estamos frente a una recaída de PTI, que no podemos catalogar aún como refractaria. Considero que la terapeútica con corticoides es correcta, y resalto además la necesidad de realizar un método por imágenes y luego con radiofármacos con el fin de descartar o confirmar la presencia de un bazo accesorio.

Respecto al síndrome febril considero adecuada la toma de cultivos y el tratamiento con ceftriaxona, ya que estamos frente a una urgencia infectológica que pone en riesgo la vida de la paciente. Debemos eso sí, enfatizar en las medidas de prevención y dentro de ellas en las pautas de alarma ante registros febriles.

Con lo que respecta el foco neurológico, por el momento no realizaría la RMI de cráneo dada su buena evolución.

Quiero resaltar la frase muchas veces utilizada en nuestro ámbito: “no ser más agresivos que la propia enfermedad”, considerando a la PTI como un trastorno poco agresivo en el que se ha demostrado que presenta una baja tasa de mortalidad a largo plazo, instaurando muchas veces tratamientos innecesarios con un costo altísimo en la calidad de vida del paciente.

Bibliografía

1- Drew Provan, Roberto Stasi,  Adrian C. Newland, Victor S. Blanchette, Paula Bolton-Maggs, James B. Bussel,Beng H. Chong, Douglas B. Cines, Terry B. Gernsheimer, Bertrand Godeau, John Grainger, Ian Greer,Beverley J. Hunt, Paul A. Imbach, Gordon Lyons, Robert McMillan, Francesco Rodeghiero, Miguel A. Sanz, Michael Tarantino, Shirley Watson, Joan Young, and David J. Kuter. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood 2010; 115: 168-186.

2- Chiao, EY, Engels, EA, Kramer, JR, et al. Risk of immune thrombocytopenic purpura and autoimmune hemolytic anemia among 120 908 US veterans with hepatitis C virus infection. Arch Intern Med 2009; 169:357. 3- Zhang, W, Nardi, MA, Borkowsky, W, et al. Role of molecular mimicry of hepatitis C virus protein with platelet GPIIIa in hepatitis C-related immunologic thrombocytopenia. Blood 2009; 113:4086.

4- Aster RH, Curtis BR, McFarland JG, Bougie DW. Druginduced immune thrombocytopenia: pathogenesis,

diagnosis and management. J Thromb Haemost 2009;7:911-918.

5-Cindy Neunert, Wendy Lim, Mark Crowther, Alan Cohen, Lawrence Solberg Jr, and Mark A. Crowther. The American Society of Hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune thrombocytopenia. Blood 2011 117: 4190-4207.

6- Ruggeri M, Fortuna S, Rodeghiero F. Heterogeneity of terminology and clinical definitions in adult idiopathic thrombocytopenic purpura: a critical appraisal from a systematic review of the literature. Haematologica. 2008 Jan; 93:(1)98-103.

7- Gilberto Vizcaín, María Diez-Ewald y Jennifer Vizcaíno-Carruy. Instituto de Investigaciones Clínicas “Dr. Américo Negrette”, Facultad de Medicina, Universidad del Zulia. Servicio de Hematología, Hospital Central Dr. Urquinaona. Maracaibo, Venezuela.Tratamiento de la púrpura trombocitopénica inmune crónica. Buscando algo mejor. Revisión. Invest Clin 50(1): 95 - 108, 2009.

8- Kojouri K, Vessely S, Terrell DR, George JN. Splenectomy for adults patients with idiopathic thrombocytopenic purpura: a systematic review to assess long-term platelet count responses, prediction of response and surgical complications. Blood 2004; 104:2623-2634.

9-  A. P. N. A. de Porto & A. J. J. Lammers & R. J. Bennink & I. J. M. ten Berge & P. Speelman & J. B. L. Hoekstra Assessment of splenic function Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2010) 29:1465–1473.

10- Provan D, Stasi R, Newland AC, et al. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood 2010; 115: 168-86.

11- Moe H. Kyaw, PHD, MPH,a,b Eileen M. Holmes, PHD,c Francis Toolis, FRCPath, Bev rley Wayne, BA,

Jim Chalmers, FFPHM, Ian G. Jones, MD, FRCP, Harry Campbell, MD, FRCP. Evaluation of Severe Infection and Survival After Splenectomy. The American Journal of Medicine (2006) 119, 276.e1-276.e7

12-D. Spelman, J. Buttery, A. Daley, D. Isaacs, I. Jennens, A. Kakakios, R. Lawrence, S. Roberts,

A. Torda, D. A. R. Watson, I. Woolley, T. Anderson and A. Street on behalf of the Australasian Society for Infectious Diseases. Guidelines for the prevention of sepsis in asplenic and hyposplenic patients. Internal Medicine Journal 38 (2008) 349–356.