Discusión del caso clínico

Dr. Javier Montero

            A partir del análisis de la historia clínica, voy a plantear un camino de razonamiento en tres etapas, intentando comprender un paciente extremadamente complejo en la internación actual que viene enfermo desde mucho tiempo.

Primero debo preguntarme como funcionaba el sistema inmunológico de este paciente. Cualquier enfermo que tenga una Criptococosis de difícil erradicación (primero meningitis y luego insuficiencia suprarrenal), infecciones bacterianas graves y una  panhipogammaglobulinemia, tiene un serio trastorno de la inmunidad. El Criptococo puede raramente afectar a pacientes sanos, pero incide con mayor frecuencia en pacientes con factores predisponentes, como insuficiencia renal crónica, receptores de trasplantes, sarcoidosis, linfomas, corticoideoterapia crónica y, sobre todo, pacientes con SIDA. La susceptibilidad frente a la infección parece estar más relacionada con la integridad de la inmunidad celular. Se describen  dos tipos: la desarrollada por los linfocitos B (LB), las cuales en respuesta al estímulo antigénico producen anticuerpos (inmunidad humoral), y la producida por los linfocitos T (LT), que puede ser muy heterogénea (inmunidad celular). Estos dos tipos de respuesta están muy relacionadas y son dependientes una de otra. Los linfocitos T maduros constituyen el 70 % de las células mononucleadas de la sangre periférica. Los LT CD4+ predominan sobre los LT CD8+ en una relación 1.5/2.5. Los LT CD4+ reconocen el antígeno unido a las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) de clase II presentes en las células presentadoras de antígenos (CPA, ej. monocitos-macrófagos) y realizan funciones de cooperación  para todos los tipos de respuestas inmunes, denominándose por ello linfocitos cooperadores (LTh). Los  LT CD8+ reconocen al antígeno en asociación a moléculas del CMH de clase I presentes en las CPA, activándose y adquiriendo capacidad citotóxica para lisar las células que expresan dicho antígeno llamándoselos LT citotóxicos (LT c). Por ésto, son decisivos en la eliminación de células infectadas por virus. La función cooperadora de los linfocitos CD4+ hace que tengan un papel central en la regulación de la respuesta inmune, y esto es reflejo de su capacidad para, una vez activados, secretar citocinas como IL-2, IL-4, IFN-gamma, IL-6, IL-10 y otras.  La IL-2 tiene un papel decisivo como factor de crecimiento que media de forma autócrina y/o parácrina la expansión clonal de las propias células CD4+ y de las CD8+. También son imprescindibles para la activación, proliferación y maduración de los linfocitos B hacia células productoras de anticuerpos. Los LT CD4+ son también responsables de las reacciones de hipersensibilidad retardada, que consiste en el reclutamiento y activación de macrófagos por citocinas como el IFN-gamma, para la erradicación de gérmenes de crecimiento intracelular. Es por esto que los pacientes que presentan alteraciones en la inmunidad celular presentan infecciones por micobacterias, hongos (criptococcus, histoplasma, coccidioides), virus (varicela, herpes simple, CMV, VEB) y protozoos intracelulares (leishmania, toxoplasma y pneumocystis carinii). Por lo expresado es lógico sospechar que este paciente, que presentó una infección por C. neoformans, traía un trastorno de la inmunidad celular de base. Las inmunodeficiencias pueden ser primarias debidas a anomalías intrínsecas del desarrollo o de la función de las células B o T, o secundarias. De éstas la más conocida es la infección por VIH. Otros ejemplos son las inmunodeficiencias asociadas a malnutrición, la enteropatía perdedora de proteínas, el tratamiento inmunosupresor, las enfermedades autoinmunes y las enfermedades linfoproliferativas. Nuestro paciente no parece tener inmunodeficiencias primarias (fue un paciente sano hasta los 29 años) y no tiene infección por VIH. De este primer análisis se desprende que este paciente hace mucho tiempo que tiene una alteración de la inmunidad celular secundaria asociada una panhipogammaglobulinemia.

La segunda etapa de mi análisis se aboca a la interpretación de la hipoproteinemia que siempre presentó nuestro paciente, dato guía fundamental a mi entender. La disminución de las proteínas puede deberse a que su síntesis está disminuida por enfermedad hepática o malnutrición, o porque se pierden en demasía por el riñón o por el intestino. El hígado es el responsable de la síntesis de todas las proteínas plasmáticas (albúmina, fibrinógeno, protrombina, haptoglobina, glucoproteínas, transferrina, ceruloplasmina), excepto de las inmunoglobulinas (Ig) que son sintetizadas por los plasmocitos. Cuando el riñón pierde proteínas, en el contexto de un síndrome nefrótico, la disminución suele ser selectiva para la albúmina en la glomerulopatía por cambios mínimos. Cuando es por otras causas, esta selectividad se pierde y la proteinuria se relaciona con el peso molecular de éstas, disminuyendo así, por ejemplo, las inmunoglobulinas de bajo peso como la IgG y la antitrobina III, lo que predispone a infecciones bacterianas y fenómenos trombóticos. Esto suele ir asociado a un aumento de las globulinas y lipoproteínas por parte del hígado. Cuando el tubo digestivo está enfermo, específicamente en las gastroenteropatías perdedora de proteínas (GEPP), se pierden todas las proteínas plasmáticas, las sintetizadas por el hígado y las inmunoglobulinas. Obviamente la intensidad de ésta va a depender de la entidad responsable del cuadro.  Este paciente no era un malnutrido hasta la internación de abril de este año, y tiene hipoproteinemia, hipoalbuminemia y panhipogammaglobulinemia ya desde el año 1997. Si bien este paciente tiene una hipertransaminasemia desde la internación pasada, previamente tenía un hepatograma normal, no era etilista, y la serología viral (VHB y VHC) fue negativa en varias ocasiones. Aún así, en esta internación en el contexto de una hipoproteinemia intensa, no hay evidencias de signos de hipertensión portal ni de alteraciones morfológicas hepáticas en la angiorresonancia de abdomen de hace tres días. La hipoalbuminemia severa (albúmina <2.5 mg/dl) se ve en pacientes con insuficiencia hepática avanzada que no es el caso de nuestro paciente por lo que descarto la responsabilidad hepática en este caso. Como dije las pérdidas pueden darse por el riñón o por el tracto gastrointestinal. ¿Podrá estar jugando el riñón algún papel en la hipoproteinemia? Algunos datos me hacen pensar que no. Los análisis de orina previos nunca evidenciaron proteinuria. Si bien no tenemos orina de 24 hs, la disminución de proteínas no fue selectiva (albúmina) como se ve en el síndrome nefrótico (SNO) clásico y además presenta hipocolesterolemia y panhipogammaglobulinemia (no solo de IgG). Por último, la trombosis de la vena cava inferior no se dio en el contexto de un SNO claro con edemas y con las demás manifestaciones de éste, lo que me hace pensar más en  un estado de hipercoagulabilidad debido a otra causa. Como yo no veo causas de disminución de la síntesis ni de pérdidas renales, tengo que asumir que este paciente ya perdía proteínas por el tubo digestivo desde hace años. El término “Gastroenteropatías Perdedoras de Proteínas” se utiliza para nombrar una amplia gama de enfermedades cuyo denominador común es la pérdida de proteínas por el tubo digestivo. Los mecanismos etiopatogénicos involucrados son las lesiones de la mucosa, ulcerativas o no, y la obstrucción linfática que lleva a la pérdida de todas las proteínas plasmáticas, aquellas sintetizadas por el hígado (albúmina, fibrinógeno, protrombina, AT III, transferrina, glucoproteínas, ceruloplasmina, globulinas lipoproteínas, alfa 1-antitripsina, etc), e incluso las inmunoglobulinas sintetizadas por los plasmocitos. El problema estaba en el tubo digestivo, y ésta es la conclusión del segundo análisis.

En tercer lugar me quiero referir a la internación actual. La hipoproteinemia tan importante justifica todo lo que le está pasando a este paciente. El síndrome ascítico-edematoso tan marcado sería asociado a la hipoalbuminemia tan severa, las infecciones bacterianas estarían justificadas por la panhipogammaglobulinemia, y el estado trombótico por la disminución de proteínas anticoagulantes como la antitrombna III, y quizás proteína C y S. En este escenario, no puedo hablar de otra causa de hipercoagulabilidad que no sea la misma hipoproteinemia. Ahora, ¿por qué hace dos meses se fue de la última internación sin edemas y con unas proteínas de 5 mg/dl y una albúmina de 2,1 mg/dl., y ahora ingresa con  este síndrome ascítico-edematoso asociado a 2,88 de proteínas totales y 0,33 mg/dl de albuminemia? La explicación está en la angiorresonancia del 19 de julio donde  se evidencian múltiples trombos venosos, particularmente en la vena mesentérica superior y en la vena renal izquierda. Estas trombosis “estratégicamente” localizadas, tienen que ser recientes y han llevado en los últimos dos meses a aumentar la pérdida proteica por el tubo digestivo por hipertensión linfática intestinal asociado a la trombosis mesentérica, y quizás por el riñón izquierdo asociado a la trombosis renal homónima, con posterior desarrollo del síndrome ascítico-edematoso.

Pero la pregunta principal sigue sin respuesta, ¿Cuál es la enfermedad gastrointestinal de base de este enfermo? Como dije, la pérdida de proteínas puede ser por dos mecanismos: por injuria de la mucosa con o sin lesiones ulcerativas, o por bloqueo o hipertensión linfática intestinal. Son múltiples las causas en cada grupo. Algunas enfermedades de la mucosa intestinal sin ulceración son la gastroenteropatía eosinofílica y la enfermedad de Menetrier, la multifacética enfermedad celíaca, el esprué tropical,  la enfermedad de Whipple, el síndrome de asa ciega y el adenoma velloso. Entre las enfermedades ulcerativas se encuentran el carcinoma y el linfoma gástrico, las enfermedades inflamatorias del intestino (EC y CU), la yeyunitis ulcerativa no granulomatosa y la colitis seudomembranosa. Por último, el bloqueo linfático puede estar dado por la linfangiectasia intestinal congénita o adquirida, el linfoma intestinal, la tuberculosis o sarcoidosis intestinal, la enfermedad de Whipple, y las causas cardíacas (pericarditis constrictivas y la insuficiencia cardíaca congestiva). Primero voy a pensar que este paciente tiene una presentación atípica  de una enfermedad común, por lo que voy a detallar algunas de éstas.

El Linfoma primario gastrointestinal (GI) es el sitio extranodal más frecuentemente involucrado en los linfomas no-Hodgkin. Suele verse en pacientes con antecedentes de infección por Helicobacter pilory inmunodeficiencias o inmunosupresión, enfermedad celíaca, enfermedad inflamatoria intestinal y otras enfermedades autoinmunes (ej. enfermedad de Sjögren, artritis reumatoidea -AR- y lupus eritematoso sistémico -LES-) y pueden afectar tanto al estómago como al intestino. Tanto la afección gástrica como intestinal pueden ser responsables de las pérdidas proteicas secundario a bloqueo linfático intestinal (linfangiectasia secundaria). Los linfomas pueden derivar de las células B o T, siendo más frecuentes los primeros (Linfoma de células B de la zona marginal,  Linfoma difuso de celulas B, la variante IPSID). Los linfomas derivados de la estirpe T suelen asociarse a otras enteropatías, en especial a enfermedad celíaca. El linfoma primario GI es un diagnóstico atractivo ya que podría explicar la perdida de proteínas por el tubo digestivo, la inmunodeficiencia celular que lo llevo a padecer las infecciones que presentó, y  el estado de hipercoagulabilidad, no solo relacionado con la pérdida de factores de la coagulación, sino también como expresión de esta enfermedad neoplásica.

Una enfermedad que podría explicar las manifestaciones de este paciente es la Linfangiectacia Intestinal (LI), cuadro caracterizado por una dilatación anormal de los vasos linfáticos de la mucosa intestinal que lleva a perder linfa por el intestino. Puede ser congénito o secundario a obstrucción del drenaje linfático o por aumento de la presión venosa central. Suele haber linfopenia e hipogammaglobulinemia severa como así también pérdida de linfocitos T CD4+ con inversión de la relación CD4+/CD8+. Otras consecuencias son la disminución de la absorción de quilomicrones y de vitaminas liposolubles (A; D; E; K). La LI puede ser primaria manifestándose en la infancia (generalmente antes de los 20 años) con diarrea intermitente, náuseas o vómitos y esteatorrea. El edema puede ser con o sin edema según se deba a hipoalbuminemia o a infiltración linfática y en el laboratorio puede detectarse hipoproteinemia con disminución de Ig G, Ig M, Ig A, transferrina y ceruloplasmina. Los pacientes que desarrollan esteatorrea pueden desarrollar manifestaciones clínicas de déficit de vitaminas liposolubles. Estos pacientes pueden no tener esteatorrea y perder proteínas por materia fecal de todos modos. El diagnóstico es histológico. Este paciente tiene la hipoproteinemia intensa con hipogammaglobulinemia de Ig A, Ig G e Ig M, hipocolesterolemia, y linfopenia que puede justificar los hallazgos de este paciente. Las causas secundarias más comunes son las enfermedades cardíacas (pericarditis constrictiva e ICC), linfomas, tuberculosis intestinal y obstrucción del conducto torácico. Es el único diagnóstico que me permite unir linfopenia de CD4+, hipoproteinemia e panhipogammaglobulinemia. 

En un enfermo con una probable deficiencia de la inmunidad celular, siempre hay que pensar en la TBC intestinal. Este suele presentarse como un síndrome de impregnación general, y en una tercera parte de los casos puede manifestarse con diarrea y síndrome de malabsorción. Algunos pueden presentar estreñimiento. El mesenterio suele estar infiltrado y suele haber linfadenopatías. El diagnostico es por biopsia intestinal.

La Enfermedad Celíaca es una patología multifacética. Los primeros síntomas suelen aparecer en la infancia asociado a la ingesta de gluten y si no se diagnostica en este momento, los síntomas pueden desaparecer en la adolescencia, para reaparecer en la tercera o cuarta década de la vida de forma súbita desencadenado por algún factor intercurrente (infección intestinal, cirugía o estrés emocional), o bien de forma insidiosa manifestándose por complicaciones de la malabsorción, como la anemia ferropénica o por signos de osteomalacia. La enfermedad celíaca se puede asociar con múltiples enfermedades autoinmunes, entre las que se encuentran la hepatitis crónica autoinmune, enfermedad de Adisson, LES, AR, disgamaglobulinemia y otras. Por último, las complicaciones crónicas de ésta enfermedad, como ser el linfoma intestinal, la enfermedad celíaca colágena o la yeyunitis crónica ulcerativa no granulomatosa, suelen aparecer luego de varios años de enfermedad y deben sospecharse cuando las manifestaciones clínicas dejan de ceder a pesar de la dieta libre de gluten. La hipoproteinemia y la enfermedad hepática de este paciente podrían ser explicadas por esta enfermedad. Falta la diarrea y algunos signos malabsortivos, fundamentalmente la anemia. Creo necesario el dosaje anticuerpos específicos y la realización de una endoscopía digestiva alta para descartar esta enfermedad.

Concluyendo creo que estamos ante un paciente que tiene una alteración de la inmunidad celular muy probablemente secundario a una gastroenteropatía perdedora de proteínas en fase terminal, de etiología a determinar. Propongo principalmente iniciar un adecuado aporte nutricional (si es necesario por vía parenteral), realizar estudios endoscópicos tomando biopsia de yeyuno e íleon distal para descartar una enfermedad potencialmente tratable (ej. linfoma, enf. celíaca) y, por último, siempre pensar al paciente como un inmunodeprimido “símil-VIH” ante cualquier eventualidad.

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