Discusión del caso clínico

Dr. Sebastián García Zamora

Vamos a discutir el caso de una paciente con diagnóstico de hipertiroidismo, que como problemas principales al ingreso presentaba:

• Síntomas de hipertiroidismo
• Ictericia e hipocolia
• Fiebre
• Odinofagia
• Abandono de medicación
• Bocio difuso sin nódulos
• Diarrea
• Amenorrea

Creo conveniente comenzar definiendo algunos conceptos que, habitualmente se usan de modo indistinto en la práctica. “Hipertiroidismo” es el cuadro resultante de un exceso de hormonas tiroideas proveniente de una mayor síntesis y secreción hormonal desde la tiroides; mientras que “tirotoxicosis” es toda condición que cursa con exceso de hormonas tiroideas circulantes independientemente de su origen, sea este endógeno tiroideo, endógeno extra-tiroideo o exógeno (1). Las causas de tirotoxicosis se resumen en la siguiente tabla.

Además debe aclararse que son los valores de hormonas T4 (tiroxina) y T3 (triiodotironina) libres los que condicionan el “estatus tiroideo” del paciente. Si el aumento de hormonas tiroideas  totales no se acompaña de una elevación de las hormonas libres no hay tirotoxicosis. Eeste fenómeno se denomina “hipertiroxinemia eutiroidea”, y puede verse en el embarazo, con la administración de estrógenos o tamoxifeno, y en algunas disproteinemias raras.

La enfermedad de Graves es un trastorno autoinmune producto de la formación de autoanticuerpos contra el receptor de TSH, que estimula el crecimiento glandular, la síntesis hormonal y su liberación. La asociación de enfermedad de Graves con al menos un nódulo funcionante autónomo se conoce como Sindrome de Marine-Lenhart, actualmente considerado un subtipo poco frecuente de la enfermedad. La importancia clínica de este cuadro radica en que son pacientes radio resistentes, requiriendo dosis de radioyodo más altas que en la enfermedad clásica. Claramente la paciente en discusión no presenta este síndrome, ya que la ecografía tiroidea informaba un bocio difuso.
La presencia de anticuerpos antirreceptor de TSH (TRAb), como en el caso de la paciente en discusión, confirma una enfermedad de Graves. Además, en esta entidad suelen detectarse otros autoanticuerpos: los anticuerpos antiperoxidasa (TPOAb) suelen estar presentes en aproximadamente 90% de los casos y los antitiroglobulina (TgAb) en alrededor del 60%. Los TPOAb son el subtipo de mayor interés clínico dentro de los anticuerpos antifracción microsomal tiroideos. Estos últimos, al igual que los TgAb también son positivos en la paciente discutida, lo cual refuerza el diagnóstico de que su patología de base se trata de una enfermedad de Graves.
Ahora podemos preguntarnos, ¿qué anticuerpos deberíamos solicitar frente a la sospecha de enfermedad de Graves?
Un trabajo español (2) comparó la utilidad de determinar TPOAb, TgAb o ambos. En el caso de hipertiroidismo, sería suficiente el dosaje de TPOAb, ya que la posibilidad de que éstos sean negativos, y los TgAb sean positivos sería solo alrededor del 2%.
¿Y cuál es la importancia de los TRAb? Los anticuerpos contra el receptor de TSH son los más específicos para enfermedad de Graves, sin embargo su sensibilidad varía con el tipo de determinación que se emplee para dosarlos. Así, sería de alrededor del 80% con los de primera generación, y más del 98% con los de segunda generación (3). La importancia del dosaje de estos anticuerpos en el Graves no es sólo diagnóstica, su positividad a títulos altos en mujeres implica el riesgo de que, en caso de embarazarse, el recién nacido padezca hipertiroidismo, ya que estos anticuerpos atraviesan la barrera placentaria. Por lo tanto, deben dosarse en aquellas pacientes bajo tratamiento médico, aún si se encontraran hipotiroideas, e incluso en quienes hayan recibido tratamiento con I131. Además, numerosos expertos sugieren que estos anticuerpos podrían guiar el tratamiento farmacológico de los pacientes.
Las opciones de tratamiento en la enfermedad de Graves son básicamente tres: el tratamiento farmacológico, la cirugía o el I131.
El tratamiento farmacológico consiste en la administración de drogas antitiroideas: metil-mercapto-imidazol (Metimazol o MMI) o propil-tiouracilo (PTU). El tiempo de tratamiento es variable, habitualmente de 6 a 18 meses, aunque podría continuarse por años.
Se describen básicamente dos esquemas de tratamiento médico: administrar altas dosis, requiriendo administración de T4  una vez alcanzado el eutiroidismo; o bien dosis tituladas, comenzando con dosis altas y posteriormente se disminuye según requerimiento.
El inconveniente con estos tratamientos es la alta tasa de recidiva luego de su suspensión. Por ello se han buscado marcadores que permitan predecir la recidiva de la enfermedad luego de la suspensión del fármaco. Varios indicadores han sido propuestos, entre ellos la disminución del tamaño de la glándula tiroidea. Pero el indicador más promisorio sería el dosaje de TRAb. Se ha planteado que la negativización de los mismos al finalizar el tratamiento predeciría una menor tasa de recidiva de enfermedad, en cambio la positividad de los mismos implicaría casi un 100% de recidiva. De esta forma, la positividad de TRAb obligaría a prolongar el tratamiento farmacológico, o plantear otra estrategia terapéutica. Un meta-análisis (4) publicado en el año 1994 postuló que un 30% de los pacientes con TRAb(+) al finalizar el tratamiento remitían, y aproximadamente la misma proporción de sujetos con TRAB(-) recidivaban, lo cual planteó la incertidumbre del real papel de los anticuerpos TRAb en el tratamiento médico del hipertiroidismo. Sin embargo existen nuevos trabajos que avalarían la utilidad de la determinación de éstos. Un estudio (5) que contó con 216 pacientes y un seguimiento de 10 años, postuló que un valor de anticuerpos mayor o igual a 46,5 UI/L al momento del diagnóstico permitiría identificar a los pacientes que no lograrían una remisión con tratamiento farmacológico (sensibilidad 57%, especificidad 78%). De igual forma, un descenso menor al 52% del valor inicial de TRAb a los 6 meses de tratamiento, o incluso el aumento de los mismos también predeciría una falta de respuesta (sensibilidad 55%, especificidad 79%). Cabe destacar, que la prolongación del tratamiento médico luego de 6 meses cuando no se alcanzaron parámetros que permitan suponer una remisión de la enfermedad se asoció a una baja tasa de negativización posterior de los anticuerpos.
Respecto a la elección de metimazol o PTU para el tratamiento, podemos decir que el primero es unas 10 veces más potente que el segundo (6), y que diversos trabajos han demostrado que se asociaría a una menor tasa de efectos adversos cuando se compararon dosis equivalentes(7,8). Sin embargo el PTU atraviesa menos la barrera placentaria, por lo cual es el tratamiento de elección durante el embarazo y, para algunos expertos, también durante la tormenta tiroidea (6,9).

Hipertiroidismo y hepatopatías
El interjuego entre hipertiroidismo y alteraciones hepáticas es bien conocido. El hígado es el sitio principal donde se metabolizan las hormonas tiroideas, al tiempo que es también quien sintetiza las proteínas transportadoras de éstas. Por su parte las hormonas tiroideas regulan el metabolismo de múltiples órganos, entre ellos el hígado, y son necesarias para algunas funciones hepáticas como el metabolismo de ácidos biliares, el transporte de bilirrubina y su excreción. La relación entre alteraciones hepáticas e hipertiroidismo podrían dividirse principalmente en 3 grupos:

• Alteraciones hepáticas producidas por el hipertiroidismo o su tratamiento:
  Se calcula que más de un 50% de los pacientes hipertiroideos tendrán alguna alteración en el hepatograma

Las alteraciones hepáticas por la tirotoxicosis son frecuentes; pudiendo manifestarse como daño hepatocelular o colestasis. Las causas de esto pueden deberse a insuficiencia cardíaca congestiva, malnutrición, infecciones intercurrentes y/o a un efecto tóxico directo de las hormonas tiroideas. Asimismo suele ocurrir hipoxia hepática en áreas portales, aunque no se presente déficit circulatorio, cuando la demanda metabólica de oxígeno excede el aporte. Esto se ve claramente agravado cuando existe algún grado de insuficiencia cardíaca. El espectro de presentación es amplio, desde alteraciones asintomáticas hasta hepatitis fulminante.
La colestasis debido a hipertiroidismo es menos frecuente que el patrón de daño hepatocelular; sin embargo cuando ocurre, suele predominar la hiperbilirrubinemia directa. Cuando se produce daño hepatocelular, suele predominar la GPT sobre la GOT, con valores moderadamente elevados y generalmente asintomático. Por lo tanto, cuando existe una marcada elevación de las enzimas hepáticas, o el patrón de estas no es el habitual, se sugiere descartar la coexistencia de otras entidades (10), ya que se ha demostrado que muchas veces el hipertiroidismo exacerba otra patología hepática preexistente.
Cabe destacar que el aumento de la FAL está presente en casi 2/3 de los pacientes, pudiendo ser de origen óseo. Para confirmar el origen hepático de este aumento enzimatico suele ser útil la determinación de GGT (3). Por otro parte, la hepatotoxicidad por drogas es mucho menos frecuente, calculándose entre 0,1-0,2%(10-12)
Las alteraciones hepaticas por metimazol son habitualmente de tipo colestásico (13-15) y son menos frecuentes que con PTU (en el cual las alteraciones serían debido a un mecanismo inmuno-mediado). Generalmente se producen entre las 2° y 3° semana de comenzado el tratamiento, siendo más frecuente en pacientes por encima de 40 años. Suele predominar el incremento de la bilirrubina (14), como en el caso de nuestra paciente La toxicidad del metimazol es dosis-dependiente. Una vez suspendido el tratamiento la recuperación es lenta (meses) pero en general es completa (3, 6, 13,15). Aunque el metimazol y el PTU tendrían diferentes mecanismos de acción que ocasionan hepatotoxicidad, no se recomienda el reemplazo entre estos ante cuadros de hepatotoxicidad debido a que se han descriptos reacciones cruzadas (14).

• Hipertiroidismo inducido por tratamiento de infecciones virales hepáticas

El Interferón alfa pegilado (IFN-α), empleado para el tratamiento del VHC y en casos de coinfección por HIV y VHB puede producir hipo o hipertiroidismo. En el caso del hipertiroidismo, puede inducir una tiroiditis destructiva o una enfermedad de Graves. No se recomienda la suspensión del IFN- α, y el tratamiento depende de cada caso en particular.
Son factores de riesgo para desarrollar disfunción tiroidea con IFN-α: el sexo femenino, antecedentes familiares de tiroideopatías autoinmunes y anticuerpos antitiroideos positivos (3).

• Asociación de hipertiroidismo con enfermedades hepáticas

La enfermedad de Graves se asocia con hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria y colangitis esclerosante primaria (3,10).

En el año 1981 Naranjo y col.(16) publicaron una serie de ítems, los cuales se agruparon formando una escala, la cual permite evaluar el grado de probabilidad de que un efecto adverso se deba a un determinado fármaco. Así, según el puntaje obtenido se divide en:

• > 9 = definitivo
• 5 - 8 = probable
• 1 - 4 = posible
• 0 o < = dudoso

En el caso de nuestra paciente, la sumatoria inicial sería de 5 puntos.
Creo conveniente aclarar que al igual que todas las escalas, éstas representan una herramienta más, pero de ningún modo deben ser consideradas métodos absolutos.
Considero que las alteraciones hepáticas muy probablemente se deban al metimazol.

Agranulocitosis por metimazol
Con el tratamiento anti-tiroideo es posible el desarrollo de leucopenia leve, definida como un recuento de leucocitos <4000/µL. Este fenómeno es habitualmente transitorio, y no incrementa el riesgo de infecciones, ni predice el desarrollo de agranulocitosis. Por ello no se requiere la suspensión del tratamiento frente a esta eventualidad.
Entonces, ¿cuándo se debe suspender el tratamiento farmacológico? Cuando el recuento de leucocitos es menor a 1000/µL. Si el recuento se encuentra entre 1000 y 1500/µL el mismo puede continuarse, pero con un seguimiento estrecho (1).
Precisamente por lo idiosincrático de la aparición de agranulocitosis por drogas antitiroideas, es que no se recomienda el seguimiento con hemogramas seriados de los pacientes bajo este régimen (1, 3,6).
La agranulocitosis por metimazol es un raro efecto adverso, con una incidencia calculada de 0,1-0,2% (6, 17,18). No tiene relación con la edad del paciente ni con el tiempo de tratamiento. Sin embargo es más frecuente su aparición dentro de los primeros 3 meses de tratamiento, si bien puede ocurrir en cualquier momento (18). Por lo tanto es importante que los pacientes sepan que deben discontinuar el tratamiento y concurrir con urgencia al médico en caso de presentar fiebre u odinofagia, y lógicamente a todo paciente bajo tratamiento anti-tiroideo que refiera esta sintomatología deberá solicitársele un laboratorio con hemograma. Debe destacarse también que este es un cuadro de considerable gravedad, pudiendo devenir incluso en el deceso del paciente. Por tanto la terapéutica debe ser agresiva: el paciente debe recibir antibióticos de amplio espectro que incluyan una cobertura para Pseudomona aeruginosa. En este cuadro los gérmenes gram negativos son los principales involucrados (6).
Se ha determinado que una edad > 65 años al momento del diagnóstico, y un recuento de leucocitos <100/µL serían predictores independientes de mortalidad. Resulta interesante también la posibilidad de reacciones cruzadas entre metimazol y propil-tiouracilo en la producción de agranulocitosis, por lo cual el cambio de tratamiento anti-tiroideo se encuentra contraindicado (17).
Clásicamente se ha postulado que la agranulocitosis por metimazol, como en el caso de la paciente que nos compete, no sería un efecto dosis-dependiente. Sin embargo, actualmente existe evidencia que cambiaría este concepto. Un trabajo japonés(19) publicado en el año 2009, el cual reunió 6658 pacientes de los cuales al 89% se los siguió durante más de un año, encontró que hubo diferencias clínica y estadísticamente significativas en la incidencia de agranulocitosis cuando se compararon dos dosis de metimazol: 30 mg vs.15 mg. Si bien esto parece promisorio, creo que debemos ser cautos en la interpretación de los resultados, ya que al momento no hay estudios que hayan reproducido este hallazgo. Sin embargo considero que resultaría lógico comenzar con dosis bajas del fármaco, siempre que la situación clínica del paciente lo permita, hasta que dispongamos de más evidencia al respecto.

¿Tiene algún rol el factor estimulante de colonias granulocíticas en esta paciente?
Si bien no existen trabajos randomizados que hayan evaluado la utilidad de esta terapéutica, la mayoría de los expertos recominedan su administración (20). Si bien algunos autores plantean que no se ha demostrado un impacto sobre la mortalidad con este tratamiento, el hecho de que acorten el período de linfopenia en promedio a la mitad, sumado a sus relativamente bajos efectos adversos (21) y la gravedad potencial del cuadro, hace que en la práctica se encuentren ampliamente utilizados. En lo personal considero que fue un acierto haberle indicado este tratamiento a la paciente.

¿Cómo debemos tratar a la paciente en discusión?
Ha quedado claro que la paciente debe recibir tratamiento. Estando contraindicado el tratamiento farmacológico, debemos plantearnos dos alternativas: I131 o cirugía.
El tratamiento con I131 es la terapia de elección para muchos expertos, y en algunos países como en Estados Unidos, suele usarse como primera línea de tratamiento. Como ventajas presenta la posibilidad de lograr el eutiroidismo, su administración sencilla, el hecho de que no impone grandes demandas para la adherencia al tratamiento, y que es un método probadamente seguro y eficaz. Asimismo, no requiere que el paciente logre previamente el eutiroidismo, y tampoco debe internarse a la persona que lo recibirá. Como desventajas está el hecho de que muchas veces se requieren más de una administración para alcanzar el eutiroidismo/hipotiroidismo (esto en buena medida depende del régimen que se decida emplear), en el caso de las mujeres no deben estar embarazadas ni deben embarazarse en los siguientes 6 meses. Además, hay medidas de aislamiento que se deben cumplir para con los convivientes. Esto es de tal importancia que cuando no es posible asegurar las mismas, debe considerarse otra terapéutica. Cabe destacar que el tamaño del bocio no contraindicaría este tratamiento.
Hay situaciones especiales que deben tenerse en cuenta, como el caso de una oftalmopatía de Graves en la que existiría el riesgo de empeoramiento con el I131.
La tiroidectomía tiene indicación absoluta en caso de nódulos tiroideos con sospecha de carcinoma, y en aquellos con contraindicación para los antitiroideos e imposibilidad de recibir I131. Tiene indicación relativa en grandes bocios, y es controvertido en oftalmopatías severas.
Como ventajas, está el hecho de ser un tratamiento definitivo, y permitir un rápido embarazo. Como desventajas es un procedimiento invasivo, el cual no se encuentra exento de complicaciones, e idealmente el paciente debería lograr el eutiroidismo antes de ingresar a cirugía.
Las principales complicaciones de la cirugía son: hemorragias intraquirúrgicas, lesión del nervio recurrente (si es unilateral produce disfonía; si fuera bilateral produce estridor), hipoparatiroidismo (transitorio o permanente), hipocalcemia y crisis tirotóxica (esta última se previene operando a los pacientes en estados eutiroideos).
Nuestra paciente no presenta contraindicaciones para la terapia con I131, lo cual sumado al hecho de que difícilmente pueda lograrse el eutiroidismo, hacen que la primera sea la alternativa más adecuada para su tratamiento. Sin embargo, las preferencias personales de la paciente son un elemento importante a tener en cuenta.

¿Y los huesos de la paciente?
El hipertiroidismo es una causa conocida de osteoporosis secundaria. Se encuentra bastante bien establecido que los pacientes hipertiroideos presentan una densidad mineral ósea (DMO) menor a los controles sanos de igual sexo, edad, raza y contextura física. Algo similar ocurre en el hipertiroidismo subclínico endógeno en mujeres post menopáusicas (no así en premenopáusicas) (3). Al mismo tiempo, se ha demostrado que al lograr el eutiroidismo existe una progresiva recuperación de la DMO en estos pacientes (22).
Sin embargo, en el caso concreto de la paciente en discusión, se trata de una mujer joven de 19 años  (lo cual nos sugiere que aún no ha logrado el pico de DMO), con síntomas de hipertiroidismo de más de 3 años, diarrea con un elevado número de deposiciones diarias, por lo que es lícito suponer que la pérdida de DMO de la misma debe ser considerable. Por tanto, y pese a no disponer de “evidencia” que lo avale, creo que debería considerarse en este caso particular la suplementación con calcio y vitamina D por algunos meses, hasta lograr el eutiroidismo (23).

Como conclusión, estamos frente a un caso de enfermedad de Graves, que se presentó con agranulocitosis y alteraciones del hepatograma. La primera de las alteraciones considero que es claramente debida a la administración de metimazol. Respecto a las alteraciones hepáticas, pueden ser debidas a la enfermedad de base, o ser también un efecto adverso del tratamiento. Por lo antes expuesto, me inclino a pensar más en esta segunda opción.
Por lo que considero correcto la suspensión del fármaco antitiroideo. Para el control del hipertiroidismo debemos evaluar las 2 alternativas: tratamiento con I131 o cirugía. Personalmente creo que la primera opción sería más ventajosa, pero es una decisión que deberá tomar la paciente, luego de habérsele explicado las ventajas y desventajas de cada tratamiento.
Por lo dicho anteriormente, considero conveniente realizar tratamiento con vitamina D y calcio  hasta luego de logrado el eutiroidismo (o hipotiroidismo), por el impacto a futuro que esto podría tener sobre la salud de la paciente.

Biobliografía
1- Bahn RS, Burch HB, Cooper DS, Garber JR, Greenlee MC, Klein I, Laurberg P, McDougall IR, Montori VM, Rivkees SA, Ross DS, Sosa JA, Stan MN; American Thyroid Association; American Association of Clinical Endocrinologists. Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis: management guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists. Endocr Pract. 2011 May-Jun;17(3):456-520.
2- Fernández-García N., González-Sagrado M., López-Hernández S., Martín-Gil F.J., Mazón-Ramos Mª A.. Resultados de las peticiones de anticuerpos tiroideos en un Hospital Provincial de Castilla-León. Rev Diagn Biol 2001  Dic;  50(4): 197-199
3- Gauna A, Novelli JL, Sánchez A. Hipertiroidismo. UNR Editora. Agosto de 2008. Rosario, Santa Fe. Argentina.
4- Feldt-Rasmussen U, Schleusener H, Carayon P. Meta-analysis evaluation of the impact of thyrotropin receptor antibodies on long term remission after medical therapy of Graves' disease. J Clin Endocrinol Metab. 1994 Jan;78(1):98-102.
5- Cappelli C, Gandossi E, Castellano M, Pizzocaro C, Agosti B, Delbarba A, Pirola I, De Martino E, Rosei EA. Prognostic value of thyrotropin receptor antibodies (TRAb) in Graves' disease: a 120 months prospective study. Endocr J. 2007 Dec;54(5):713-20. Epub 2007 Aug 3.
6- Cooper DS. Antithyroid drugs. N Engl J Med. 2005 Mar 3;352(9):905-17.
7- Nakamura H, Noh JY, Itoh K, Fukata S, Miyauchi A, Hamada N. Comparison of methimazole and propylthiouracil in patients with hyperthyroidism caused by Graves' disease. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Jun;92(6):2157-62. Epub 2007 Mar 27.
8- He CT, Hsieh AT, Pei D, Hung YJ, Wu LY, Yang TC, Lian WC, Huang WS, Kuo SW. Comparison of single daily dose of methimazole and propylthiouracil in the treatment of Graves' hyperthyroidism. Clin Endocrinol (Oxf). 2004 Jun;60(6):676-81.
9- Chattaway JM, Klepser TB. Propylthiouracil versus methimazole in treatment of Graves' disease during pregnancy. Ann Pharmacother. 2007 Jun;41(6):1018-22. Epub 2007 May 15.
10- Parodi R y col. Asociación entre hipertiroidismo y patología hepática. Glánd Tir Paratir 2008; (17): 28-33
11- Soylu A, Taskale MG, Ciltas A, Kalayci M, Kumbasar AB. Intrahepatic cholestasis in subclinical and overt hyperthyroidism: two case reports. J Med Case Reports. 2008 Apr 21;2:116.
12- Malik R, Hodgson H. The relationship between the thyroid gland and the liver. JM. 2002 Sep;95(9):559-69.
13- Gallelli L, Staltari O, Palleria C, De Sarro G, Ferraro M. Hepatotoxicity induced by methimazole in a previously healthy patient. Curr Drug Saf. 2009 Sep;4(3):204-6. Epub 2009 Sep 1.
14- Livadas S, Xyrafis X, Economou F, Boutzios G, Christou M, Zerva A, Karachalios A, Palioura H, Palimeri S, Diamanti-Kandarakis E. Liver failure due to antithyroid drugs: report of a case and literature review. Endocrine. 2010 Aug;38(1):24-8. Epub 2010 May 18.
15- Zambrana JT, Zambrana FF, Neto FR, Gonçalves AL, Zambrana FF, Ushirohira J. Agranulocytosis with tonsillitis associated with methimazole therapy. Braz J Otorhinolaryngol. 2005 May-Jun;71(3):374-7. Epub 2005 Dec 14.
16- Naranjo CA, Busto U, Sellers EM, Sandor P, Ruiz I, Roberts EA, Janecek E, Domecq C, Greenblatt DJ. A method for estimating the probability of adverse drug reactions. Clin Pharmacol Ther. 1981 Aug;30(2):239-45.
17- Sun MT, Tsai CH, Shih KC. Antithyroid drug-induced agranulocytosis. J Chin Med Assoc. 2009 Aug;72(8):438-41.
18- Mutharasan P, Oatis W, Kwaan H, Molitch M. Delayed Antithyroid Drug-Induced Agranulocytosis. Endocr Pract. 2012 Jan 31:1-11.
19- Takata K, Kubota S, Fukata S, Kudo T, Nishihara E, Ito M, Amino N, Miyauchi A. Methimazole-induced agranulocytosis in patients with Graves' disease is more frequent with an initial dose of 30 mg daily than with 15 mg daily. Thyroid. 2009 Jun;19(6):559-63.
20- Tajiri J, Noguchi S. Antithyroid drug-induced agranulocytosis: how has granulocyte colony-stimulating factor changed therapy? Thyroid. 2005 Mar;15(3):292-7.
21- D'Souza A, Jaiyesimi I, Trainor L, Venuturumili P. Granulocyte colony-stimulating factor administration: adverse events. Transfus Med Rev. 2008 Oct;22(4):280-90.
22- Lupoli G, Nuzzo V, Di Carlo C, Affinito P, Vollery M, Vitale G, Cascone E, Arlotta F, Nappi C. Effects of alendronate on bone loss in pre- and postmenopausal hyperthyroid women treated with methimazole. Gynecol Endocrinol. 1996 Oct;10(5):343-8.
23- Matkovic V, Ilich JZ. Calcium requirements for growth: are current recommendations adequate? Nutr Rev. 1993 Jun;51(6):171-80.