Discusión del caso clínico

Dra. Agustina Rodil

Voy a discutir el caso de un paciente de 46 años que consulta por gingivorragia y epistaxis. Como antecedentes personales tiene diagnóstico de HIV hace 4 años, en tratamiento hace 2 meses con tenofovir, abacavir y efavirenz, con un último recuento de 179 CD4/mm3. Del mismo tiempo de evolución refiere diagnóstico de infección por virus de hepatitis C, y un laboratorio con trombocitopenia de 60000 plaquetas/mm3. Además es ex etilista de jerarquía, adicto a drogas inhalatorias y parenterales. Al examen físico al ingreso se evidencia hepatoesplenomegalia y hematomas cutáneos. En el laboratorio se constata pancitopenia a predominio de las plaquetas y alteraciones leves en el hepatograma. Se le realizó punción de médula ósea que muestra rica celularidad, leve megaloblastosis y aumento de los megacariocitos. Se le indicó tratamiento con corticoides, ácido fólico y vitamina B12 con buena evolución y fue dado de alta.

¿Cuáles pueden ser las causas de trombocitopenia en este paciente?
El ciclo de vida de una plaqueta comienza con los megacarioblastos medulares, células poliploides que evolucionan en 4 días a la formación de plaquetas cuya sobrevida es de nueve días. Pueden involucrarse en la hemostasia primaria; permanecer viables en el bazo, lo que constituye el secuestro de un 30% del pool de plaquetas (en situaciones de hiperesplenismo este porcentaje aumenta); o ser destruidas por el sistema mononuclear macrofágico en hígado y bazo.
Las causas de trombocitopenia son múltiples y obedecen a mecanismos que involucran defectos en la producción, aumento de la destrucción o aumento del secuestro esplénico. El origen puede ser central o periférico. En nuestro paciente, considero como causas más probables los mecanismos inmunológicos (púrpura trombocitopénica inmunomediada) en relación a la infección por HIV y/o VHC. Teniendo en cuenta el hallazgo de cambios megaloblásticos en médula ósea, es probable que además este jugando un rol fisiopatogenico el componente carencial debido a su hábito etílico. Dada su esplenomegalia en contexto de hepatopatía crónica, el hiperesplenismo es otra causa potencial.

La trombocitopenia asociada al HIV puede ser primaria, o secundaria a intercurrencias asociadas a la enfermedad. Varios mecanismos se han postulado como causas de trombocitopenia primaria. Un estudio publicado en 1998 reveló una trombopoyesis ineficaz en pacientes VIH + comparado con controles sanos. Los hallazgos que explicarían este fenómeno son: acortamiento de la vida media plaquetaria en dos tercios del total respecto a controles sanos, aumento del secuestro esplénico, y aumento en la masa de megacariocitos medulares secundario a un incremento en la secreción de trombopoyetina que no logra compensar la trombopoyesis ineficaz.

Se ha descrito también la infección de las plaquetas por el HIV dado que también expresan el receptor CD4, la formación de inmunocomplejos y una reacción cruzada del HIV con las glicoproteínas de la membrana plaquetaria, lo que induce la apoptosis y acelera el clearance plaquetario. Estos fenómenos inmunológicos podrían exacerbarse en presencia de un síndrome de reconstitución inmune, que considero probable en nuestro paciente.

La trombocitopenia secundaria en pacientes HIV se encuentra en relación a infecciones oportunistas, fármacos utilizados para el tratamiento de las mismas, neoplasias linfohematológicas, sarcoma de Kaposi, adenocarcinomas, regímenes de quimioterapia, y otras comorbilidades (coagulación intravascular diseminada, PTT, hiperesplenismo, etc).

La púrpura trombocitopénica inmunomediada se puede presentar también en relación a la infección por el virus de hepatitis C. Las partículas virales tienen afinidad por glicoproteínas de la membrana plaquetaria a las que se unen provocando la unión de anticuerpos y la fagocitosis de las mismas (mecanismo conocido como innocent by standing). La progresión de la hepatopatía con su hipertensión portal concomitante llevan a un estado de hiperesplenismo y al aumento del secuestro plaquetario lo que se traduce en un descenso aún mayor del recuento.

¿Cuál es el tratamiento de elección?
En la púrpura trombocitopénica inmunomediada, la primera línea de tratamiento son los corticoides a dosis inmunosupresoras, con descenso progresivo acorde a la respuesta clínica y estabilidad del recuento de plaquetas. Las inmunoglobulinas y gammaglobulinas anti-D son muy efectivas, producen una respuesta rápida pero no sostenida, y se reservan por cuestiones de costo-beneficio. La esplenectomía es también efectiva, pero está indicada en casos refractarios y balanceando cuidadosamente riesgos y beneficios para cada paciente.

En el caso de la PTI asociada al HIV, la respuesta a corticoides es excelente, pero debe limitarse el tratamiento por el menor tiempo posible debido al riesgo de infecciones oportunistas. El tratamiento con antirretrovirales y el descenso de la carga viral se asocian también a aumento en el recuento de plaquetas.

En cuanto al VHC, el Interferón en pacientes respondedores ( aquellos que mantienen carga viral indetectable 6 meses luego de finalizado el tratamiento) se ha asociado a aumento en el recuento plaquetario, sin embargo, también está descripta la trombocitopenia severa como efecto adverso del Interferón, por lo que en ocasiones debe suspenderse el tratamiento. Los pacientes coinfectados con VIH también presentan mejoría clínica en tratamiento con Interferón.

¿Está contraindicado el uso de corticoides en pacientes con hepatitis C?
La reactivación de hepatitis asociada al uso de corticoides está ampliamente descripta en relación al virus de hepatitis B. En cuanto a la hepatitis C, un trabajo publicado en 1994 sobre 10 pacientes con hepatitis crónica por virus C demostró un aumento de las transaminasas y de la carga viral en pacientes sometidos a un curso corto (7 semanas) de corticoides. No se publicaron series con mayor número de pacientes. Respecto al mecanismo que provocaría esta reactivación, un trabajo publicado en 2007 analizó en un modelo in vitro la carga viral luego del uso de corticoides y demostró una disminución de la misma. Concluyen que la inmunosupresión inducida por corticoides sería el mecanismo por el cual se produciría in vivo el aumento de la replicación.

En nuestro paciente considero que el uso de corticoides fue adecuado dado que la trombocitopenia severa requería tratamiento y las demás opciones no eran de elección en relación al costo/riesgo-beneficio. El perfil inmunológico para virus de hepatitis B compatible con una infección curada, y la coinfección VIH/VHC, hacen que esta terapéutica deba ser sostenida por el menor tiempo posible y bajo estricta supervisión dado el riesgo de reactivación de las hepatitis y de infecciones oportunistas.

¿Cómo y cuándo se trata la coinfección HIV-VHC?
El HIV altera la historia natural de la hepatitis C, eleva la carga viral HCV, favorece la transmisión, acelera la progresión de la fibrosis, aumenta aproximadamente 3.6 veces el riesgo de desarrollo de cirrosis e incrementa la aparición del hepatocarcinoma. Todo paciente coinfectado HIV-HCV es candidato potencial a recibir tratamiento de la hepatitis C, el momento en el cual comenzar debe valorarse individualmente.

Con recuentos de CD4 menores a 200 cel/mm3 se recomienda priorizar el tratamiento antirretroviral hasta estabilizar los CD4 y la carga viral y luego instituir el tratamiento con Interferón+ Ribavirina. En los pacientes cuyo recuento de CD4 sea >100 y <200 cel/mm3, con ARN de VIH indetectable, e infección clínicamente estable, se recomienda comenzar el tratamiento para el virus de hepatitis C y continuar el tratamiento antirretroviral .
En nuestro paciente, que además se encuentra actualmente en tratamiento con corticoides, considero adecuado iniciar el tratamiento de virus de hepatitis C, previa detección de la carga y genotipo viral. El esquema inicial Interferón pegilado-Ribavirina se ha asociado a citopenias a predominio de la serie megacariocítica, por lo que debería esperarse a obtener niveles estables de plaquetas y tratar bajo control hematológico estricto. La biopsia hepática es una opción para valorar la severidad de su hepatopatía, pero no constituye un requisito para instaurar el tratamiento.
La evolución del recuento de plaquetas al iniciar el tratamiento es impredecible. Existen reportes de trombocitopenias severas inducidas por el Interferón que requieren disminución de dosis e incluso suspensión del tratamiento. También está reportada la normalización de los niveles de plaquetas en pacientes respondedores con trombocitopenia asociada al virus de hepatitis C. La bibliografía avala el inicio del tratamiento. En los casos de trombocitopenia asociada al interferón, se pueden utilizar análogos de trombopoyetina.

1 Ineffective Platelet Production in Thrombocytopenic Human Immunodeficiency Virus–Infected Patients . James L. Cole, Ulla M. Marzec, Clifford J. Gunthel, Simon Karpatkin, LydiaWorford, I. Birgitta Sundell, Jeffrey L. Lennox, Janet L. Nichol, and Laurence A. Harker. Blood 1998 91: 3239-3246

2 Short-term prednisone therapy affects aminotransferase activity and hepatitis C virus RNA levels in chronic hepatitis C. Fong TL, Valinluck B, Govindarajan S, Charboneau F, Adkins RH, Redeker AG. Gastroenterology. 1994 Jul;107(1):196-9.

3 Impact of steroids on hepatitis C virus replication in vivo and in vitro. Henry SD, Metselaar HJ, Van Dijck J, Tilanus HW, Van Der Laan LJ. Ann N Y Acad Sci. 2007 Sep;1110:439-47.

4 Consenso argentino de coinfección VIH-VHC 2005. AAEEH, SADI Y SAS.