Discusión del caso clínico

Dra. Julia Arnoldi

Voy a discutir el caso de un “paciente masculino de 49 años con insuficiencia cardíaca y anemia hemolítica”.
Como principales problemas quisiera remarcar:

• Ulceras en miembros inferiores, de años de evolución
• Disnea de aproximadamente 1 año, la cual se exacerba 4 días previos a la consulta, por lo cual consulta en otra institución y es medicado con antibióticos, no recordando el fármaco que empleó.
• Ictericia, lo cual lo lleva a la consulta en nuestro hospital, constatándose al ingreso bilirrubinostasis
• Anemia hemolítica
• Hipertensión pulmonar
• Laboratorio inmunológico que trae la familia luego del pase del paciente a unidad de terapia intensiva, con FAN 1/1280, antiDNA negativo, complemento disminuido, factor reumatoideo normal.
• Falla multiorgánica, falleciendo el paciente 96 hs luego de su ingreso a nuestra institución.

Anemia hemolítica es la destrucción o remoción de los hematíes de la circulación antes de cumplir su vida media(1,2). Esta entidad se puede dividir básicamente en dos grandes grupos:
* Hereditarias:
   - Hemoglobinopatías
   - Enzimopatías
   - Alteraciones de membrana
* Adquiridas:
   - Hiperesplenismo
   - Inmunes:
       > Autoinmunes
       > Aloinmunes
       > Drogas
       > Neoplasias
   - Microangiopáticas
   - Infecciones – tóxicas

Uno de los primeros elementos que nos pone sobre la pista de que un proceso agudo puede tratarse de una anemia hemolítica es la presencia de un test de antiglobulina directo, más conocido como Test Coombs, positivo(3). El mismo consiste en exponer el plasma del paciente a anti-globulina humana poliespecífica; si se produce la aglutinación, esto sugiere fuertemente la presencia de autoanticuerpos unidos a los hematíes, y por tanto, que el cuadro se trate de una anemia hemolítica. Sin embargo, como todo test diagnóstico debe recordarse que puede tener resultados tanto falsos negativos como positivos; algunos de estos se deben a cuestiones técnicas (errores del operador que realiza la prueba). En otros casos, los “errores” en realidad tienen una explicación fisiopatológica: la mayoría de los set comerciales para realización del test de Coombs detectan IgG y C3d. Si bien la mayoría de las anemias hemolíticas por anticuerpos calientes se deben a IgG, menos frecuentemente pueden deberse a IgM o IgA, y esta es una de las principales causas de que una anemia hemolítica “verdadera” tenga una prueba de Coombs negativa. En las anemias hemolíticas por anticuerpos frios, los mismos suelen ser de tipo IgM; sin embargo en estos casos algunas características clínicas (ocurrencia en meses invernales, aglutinación de la sangre a temperatura ambiente, pero no cuando es mantenida a 37ºC) permiten sospechar estas entidades(1-3). En definitiva, un test de Coombs negativo nunca puede descartar completamente la sospecha fundada de anemia hemolítica y, por otra parte, un resultado positivo de esta prueba debería siempre confirmarse con test especializados de tipo monoespecíficos, los cuales permiten reconocer el tipo de Ig involucrado. En nuestro caso, el test de Coombs fue confirmado, informándosenos que se trataba de anticuerpos de tipo IgG.
Estando frente a un cuadro de anemia hemolítica inmune por anticuerpos calientes, cabe preguntarnos la etiología de la misma. Estas pueden dividirse en:

- Primarias
- Secundarias:
   * Colagenopatías
   * Neoplasias
   * Fármacos; pueden producirla por tres mecanismos: absorción drogas (penicilinas), autoanticuerpos (alfametildopa), inmunocomplejos (quinina).
Si bien se sospechó inicialmente una causa neoplásica, con el antecedente del laboratorio inmunológico del paciente, me inclino a pensar que la causa de la anemia sea de orden inmunológico, sin descartar la influencia de algún fármaco, como los antibióticos que realizó hasta aproximadamente 48 hs previas al ingreso hospitalario.
Ahora bien, respecto al diagnóstico de anemia hemolítica, se discutió el mismo debido a que el frotis no era completamente característico, y que el recuento de reticulocitos en plasma era normal. En cuanto al frotis, en primer lugar debemos recordar que, según el sitio donde se produzca la hemólisis, si la misma es intravascular se observarán esquistocitos, mientras que si fuera extravascular lo que se observarán son esferocitos. Es relevante la pericia de quien realiza el mismo para contextualizar el valor de esta prueba. Por otra parte, si bien las anemias hemolíticas son del tipo “regenerativas” y se caracterizan por presentar reticulocitosis, hay condiciones en las que esta puede no observarse(4):
- “demora” en la respuesta medular; existen casos en que el aumento en los reticulocitos puede diferirse 24-72 hs, sin que exista una causa clara para ello.
- destrucción de los precursores en la médula ósea por los anticuerpos involucrados en el cuadro
- la existencia de “reservas insuficientes”; se postula que sujetos malnutridos con deficiencia en los depósitos de hierro, vitaminas y algunos oligoelementos no tendrían la capacidad de responder adecuadamente a un aumento en las necesidades de producción de hematíes por la médula ósea
- “infiltración medular”, habitualmente en el contexto de neoplasias.
El paciente en discusión presentó al ingreso ictericia, con marcada bilirrubinostasis a predominio indirecta, pero con valores elevados de bilirrubina directa, con el resto de las determinaciones del hepatograma dentro de parámetros habituales y una ecografía abdominal donde se evidenció barro biliar, y una vía biliar de 8 mm (límite superior de la normalidad). Me planteo si todo se debió a la hemólisis, o si podría haber existido alguna otra anormalidad concomitante; la enfermedad de Gilbert es un trastorno del metabolismo frecuente pero habitualmente subdiagnosticado, que suele evolucionar en “brotes”, pasando habitualmente desapercibido fuera de los mismos. Otra posibilidad es que al padecer el paciente una hipertensión pulmonar, haya existido un componente de “congestión”hepática. No puedo descartar, empero, la existencia de un lito que no se haya visto en la ecografía, o de la contribución de algún fármaco que recibió el paciente antes de internarse. También es posible que, si bien imagenológicamente el hígado del paciente se informó como “normal”, haya padecido una hepatopatía de base que pudiera explicar los aspectos discordantes de los hallazgos obtenidos.
Durante el 3º día de internación, encontrándose el paciente en UTI, con requerimiento de ventilación mecánica y drogas vasoactivas, y con niveles extremadamente bajos de hematocrito, de once, presentó un marcado y agudo aumento de transaminasas y LDH; creo que esto es claramente compatible con una hepatitis isquémica. Sin embargo presentó un aumento de la bilirrubina, predominando en este momento el componente directo. Nuevamente aquí sospecho que puede haber existido alguna hepatopatía de base que justifique esto; otra posibilidad, si bien más remota, es la colangiopatía isquémica. Si bien este cuadro es más frecuente en el contexto de un trasplante hepático, se asocia también a casos de hipoflujo e hipoxia severa; la fosfatasa alcalina poco elevada es un argumento en contra de este diagnóstico. Es posible que no puedan conocerse con certeza los mecanismos que operaron para producir estas alteraciones, lo cual constituye solo un ejemplo más de que habitualmente la fisiopatología es mucho más compleja que lo que uno intenta vislumbrar.
Respecto a la posible patología autoinmune del paciente, tenía de un año previo un FAN en título elevado(5). Las patologías que más se asocian  a esto son:

• Lupus Eritematoso Sistémico -LES- (93%)
• Esclerodermia (85%)
• Enfermedad Mixta del Tejido Conectivo -EMTC- (93%)
• LES por drogas (100%)
• Polimiositis/dermatomiositis (61%)

Además presentaba un anti-DNA negativo, y un complemento consumido. La sensibilidad del anti-DNA para LES es de alrededor de 70%, con una especificidad de 95%; por tanto es más útil para confirmar que para descartar esta entidad.
A favor de una esclerodermina el paciente refería Raynuad, esclerodactilia, telangiectasias en el tronco (lo cual podría corresponder a un síndrome de CREST) e hipertensión pulmonar(6,7). Si bien faltan los resultados del laboratorio inmunológico solicitado, creo que es indudable que el paciente presentaba una esclerodermia.
En cuanto a la enfermedad mixta del tejido conectivo, la misma presenta componentes de varias patologías bien definidas, con LES y esclerodermia, entres otras. Suelen sugerir esta entidad algunas condiciones clínicas:

• La presencia de fenómeno de Raynaud y tumefacción importante en manos
• Que no exista compromiso renal y ni de sistema
• Artritis más severa que en la esclerodermia
• La presencia de hipertensión pulmonar (HTP)
• Anti RNP U1 en títulos altos.

Considero esta posibilidad más alejada.
Si bien la esclerodermina es infrecuente que se asocie a anemia hemolítica autoinmune, hay varios reportes que prueban esto(8-12); de todas maneras es más frecuente que esta entidad se relacione con LES. Por tanto no puedo descartar que, además de esclerodermina, el paciente no haya presentado un síndrome de superposición con un LES(13).
Frente a un cuadro de evolución acelerada y un desenlace tórpido, y con fuerte sospecha de patología autoinmune, una entidad que uno debería sospechar es un síndrome antifosfolipídico (SAF) catastrófico. Se han delineado criterios para definir esta entidad; si bien también considero a la misma alejada, no puedo descartarlo completamente hasta que los anticuerpos sean negativos(14).
La HTP del paciente se evidenció claramente mediante el ecocardiograma realizado en UTI, y posteriormente con la tomografía de torax de alta resolución(15). Si bien ninguno de estos métodos es confirmatorio, y para esto deberían cateterizarse las cavidades derechas del corazón, los hallazgos fueron altamente sugestivos. Hoy en día se clasifica a la HTP en 5 tipos, según su etiología; si bien en el paciente es muy probable que se deba a su esclerodermia (que por otro lado es la colagenopatía que más se asocia a HTP) no podemos desconocer la contribución que su tabaquismo de gran jerarquía (60 paquetes/año) puede haber desempeñado (HTP tipo III).
La afección pulmonar por esclerodermia constituye la primera causa de muerte en estos pacientes, y puede ser por HTP (alrededor del 40% de los pacientes), pero puede haber también un compromiso intersticial (40-90% de los pacientes, según los métodos utilizados para detectarla). Suele ser asintomático hasta estadios avanzados de la enfermedad, por lo cual es fundamental el screening periódico en esta enfermedad.
El paciente presentó a las 48 hs de su internación insuficiencia renal grave, lo cual nos lleva ineludiblemente a sospechar una crisis renal por esclerodermia(16,17). En estos casos, el 80-85% de los pacientes se encuentra hipertenso, y los restantes, aunque normotensos, presentan valores superiores a sus cifras tensionales habituales. El segundo criterio diagnóstico es la disminución del filtrado glomerular mayor o igual a un 30%; suele existir anemia hemolítica, pero esta es microangiopática, asociándose a plaquetopenia e hiperreninemia. Asimismo este cuadro suele asociarse con la presencia de anticuerpos anti-RNA polimerasa III. Pese a lo atractivo de este diagnóstico, el paciente nunca estuvo hipertenso ni presentó descenso de las plaquetas concomitante con el empeoramiento de la función renal; en cambio, se encontraba con hematocritos muy bajos en este momento, y requerimiento de drogas vasoactivas, por lo cual creo que lo más probable es que se haya tratado de una insuficiencia renal pre-renal o una necrosis tubular aguda.
La segunda causa de muerte en pacientes con esclerodermia es debida a la afectación cardíaca(18). El compromiso puede ser tanto a nivel endocárdico, miocárdico o pericárdico, como así también del sistema de conducción; el grado de afectación es variable, pero se postula que un 20-25% de los pacientes solamente presentan síntomas. Es interesante destacar también que si bien esta patología no se asocia a aterosclerosis acelerada (como el LES o la artritis reumatoidea), si presenta mayor riesgo de vasoespasmo. Además, se han descripto importantes alteraciones de la relajación cardíaca (falla diastólica), asociado o no a HTP.
El paciente en discusión presentó un marcado aumento del pro-BNP, lo cual orientó hacia una causa mixta de su disnea; resulta interesante que recientes publicaciones han comunicado el valor de este marcador para detectar no solo afectación cardíaca temprana en esta enfermedad, sino también como predictor de HTP, e incluso algunos investigadores han intentado relacionar los valores de éste con el grado de afectación cutánea(19,20).
Ahora bien, el paciente 36 hs posteriores a su internación en sala general sufre un empeoramiento marcado de su estado general, requiriendo el pase a UTI; allí es posteriormente conectado a ventilación mecánica, precisando además el empleo de drogas vasoactivas. ¿Se trató de una sepsis de la comunidad? ¿Puede el cuadro haber sido algún tipo de afección endémica tipo leptospirosis? ¿Fue una crisis hemolítica? El cuadro infeccioso me resulta muy difícil de descartar; el paciente recibió antibióticos desde su ingreso, y se aumento el espectro de los mismos luego de ingresar a UTI. Los cultivos tomados tanto en sala general como en UTI son al momento negativos; sin embargo muchos microorganismos son difíciles de identificar con los medios estándar y, además, muchas infecciones evolucionan tórpidamente a pesar de tratamientos adecuados instituidos en tiempo y forma.
De cualquier modo creo que la crisis hemolítica es un diagnóstico innegable, e incluso podría por si misma explicar el desenlace fatal del paciente; e incluso muchas veces este cuadro es desencadenado por infecciones. Para comprender la importancia del mismo basta recordar algunos aspectos básicos de fisiología; así, la práctica totalidad de oxígeno circula unida a la hemoglobina, siendo ínfima la proporción que se encuentra libre en plasma. Esto explica que, a nivel tisular, la anemia tenga consecuencias mucho peores que la hipoxemia. Un error frecuente es considerar que una adecuada presión arterial de oxígeno (PaO2) equivale a una adecuada oxigenación arterial; por el contrario, la PaO2 debe usarse solamente para evaluar la eficacia del intercambio gaseoso a nivel pulmonar. Prueba de ello lo constituye el hecho de que la adaptación fisiológica a la altura no es un aumento de la PaO2, sino de la masa eritrocitaria.
Ahora bien, frente a un paciente con anemia hemolítica, estos conceptos se contraponen al temor de ocasionar reacciones transfusionales debido a la incompatibilidad sanguínea, lo cual potencialmente podría empeorar aun más el cuadro. Numerosos autores plantean que en estos casos debería tratar de identificarse la presencia de alloanticuerpos y, luego de ello transfundir las unidades de hematíes aun si existiera incompatibilidad debido a la presencia de autoanticuerpos, no hay acuerdo unánime al respecto. Además, no siempre es posible diferenciar alloanticuerpos y autoanticuerpos por laboratorios no especializados en el contexto de anemias hemolíticas autoinmunes. Frente a esto, algunos expertos postulando que, de ser necesario debería transfundirse al paciente sin importar la existencia de incompatibilidades, mientras que otros prefieren mantener una postura más conservadora. Lamentablemente la “evidencia” respaldando cualquiera de estas estrategias es escasa, como así también la de otras prácticas, como las transfusiones en “alícuotas”. Personalmente considero que ninguna de las dos posturas debería adoptarse de modo acérrimo, y que la evaluación pormenorizada de cada caso puntual es mandatoria para adoptar la mejor conducta ante cada situación concreta(21,22).
En definitiva creo que el paciente tenía una esclerodermia, o un síndrome de superposición con un lupus eritematoso sistémico, con hipertensión pulmonar y probable afectación cardíaca. Sobre este escenario se instaló una anemia hemolítica, no pudiendo esclarecer hasta el momento si su origen fue autoinmunitario, o desempeñaron algún papel los fármacos o infecciones, lo cual sumado a una probable infección descompensaron a un paciente por lo demás enfermo previamente pero que desconocía su condición y no se encontraba realizando tratamientos acordes. Todo lo demás fueron consecuencias de este estado, o complicaciones subsiguientes de esta compleja interrelación, que terminaron conduciendo al deceso del paciente.
Antes de terminar quisiera citar a uno de los grandes maestros de la medicina argentina, a quien lamentablemente desde febrero de este año no tenemos ya entre nosotros. El profesor Alberto Agrest escribió en su libro Ser médico ayer, hoy y mañana (2008): “La medicina es arte y ciencia. Para el arte no hay evidencias, y para la ciencia no hay certidumbres”. Pocas cosas tan ciertas como esto.

Muchas gracias

Referencias:
1- Zeerleder S. Autoimmune haemolytic anaemia - a practical guide to cope with a diagnostic and therapeutic challenge. Neth J Med. 2011 Apr;69(4):177-84.
2- Dhaliwal G, Cornett PA, Tierney LM Jr. Hemolytic anemia. Am Fam Physician. 2004 Jun 1;69(11): 2599-606.
3- Zantek ND, Koepsell SA, Tharp DR Jr, Cohn CS. The direct antiglobulin test: a critical step in the evaluation of hemolysis. Am J Hematol. 2012 Jul;87(7):707-9. doi: 10.1002/ajh.23218. Epub 2012 May 6.
4- Conley CL, Lippman SM, Ness P. Autoimmune hemolytic anemia with reticulocytopenia. A medical emergency. JAMA 1980; 244:1688.
5- Solomon DH, Kavanaugh AJ, Schur PH, American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Immunologic Testing Guidelines. Evidence-based guidelines for the use of immunologic tests: antinuclear antibody testing. Arthritis Rheum 2002; 47:434.
6- Hinchcliff M, Varga J. Systemic sclerosis/scleroderma: a treatable multisystem disease. Am Fam Physician. 2008 Oct 15;78(8):961-8.
7- Varga J. Systemic sclerosis: an update. Bull NYU Hosp Jt Dis. 2008;66(3):198-202.
8- Chaves FC, Rodrigo FG, Franco ML, Esteves J. Systemic sclerosis associated with auto-immune haemolytic anaemia. Br J Dermatol. 1970 Mar;82(3):298-302.
9- Sumithran E. Progressive systemic sclerosis and autoimmune haemolytic anaemia. Postgrad Med J. 1976 Mar;52(605):173-6.
10- Jordana R, Tolosa C, Selva A, Ordi J. Autoimmune hemolytic anemia and CREST syndrome. Med Clin (Barc). 1990 May 19;94(19):740-1.
11- Jones E, Jones JV, Woodbury JF, Carr RI, Skanes V. Scleroderma and hemolytic anemia in a patient with deficiency of IgA and C4: a hitherto undescribed association. J Rheumatol. 1987 Jun;14(3):609-12.
12- Katsumata K. A case of systemic sclerosis complicated by autoimmune hemolytic anemia. Mod Rheumatol. 2006;16(3):191-5.
13- Balbir-Gurman A, Braun-Moscovici Y. Scleroderma overlap syndrome. Isr Med Assoc J. 2011 Jan;13(1):14-20.
14- Asherson RA, Cervera R, de Groot PG, Erkan D, Boffa MC, Piette JC, Khamashta MA, Shoenfeld Y; Catastrophic Antiphospholipid Syndrome Registry Project Group. Catastrophic antiphospholipid syndrome: international consensus statement on classification criteria and treatment guidelines. Lupus. 2003;12(7):530-4.
15- Goldin JG, Lynch DA, Strollo DC, Suh RD, Schraufnagel DE, Clements PJ, Elashoff RM, Furst DE, Vasunilashorn S, McNitt-Gray MF, Brown MS, Roth MD, Tashkin DP; Scleroderma Lung Study Research Group. High-resolution CT scan findings in patients with symptomatic scleroderma-related interstitial lung disease. Chest. 2008 Aug;134(2):358-67. Epub 2008 Jul 18.
16- Denton CP, Lapadula G, Mouthon L, Müller-Ladner U. Renal complications and scleroderma renal crisis. Rheumatology (Oxford). 2009 Jun;48 Suppl 3:iii32-5.
17- Denton CP. Renal manifestations of systemic sclerosis--clinical features and outcome assessment. Rheumatology (Oxford). 2008 Oct;47 Suppl 5:v54-6.
18- Kahan A, Coghlan G, McLaughlin V. Cardiac complications of systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2009 Jun;48 Suppl 3:iii45-8.
19- Chighizola C, Meroni PL, Schreiber BE, Coghlan JG, Denton CP, Ong VH. Role of N-terminal pro-brain natriuretic peptide in detecting clinically significant cardiac involvement in systemic sclerosis patients. Clin Exp Rheumatol. 2012 Mar-Apr;30(2 Suppl 71):S81-5. Epub 2012 May 29.
20- Schioppo T, Artusi C, Ciavarella T, Ingegnoli F, Murgo A, Zeni S, Chighizola C, Meroni PL. N-TproBNP as Biomarker in Systemic Sclerosis. Clin Rev Allergy Immunol. 2012 Jun 6. [Epub ahead of print]
21- Hoffman PC. Immune hemolytic anemia--selected topics. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009:80-6.
22- Ness PM. How do I encourage clinicians to transfuse mismatched blood to patients with autoimmune hemolytic anemia in urgent situations? Transfusion. 2006 Nov;46(11):1859-62.