Discusión del caso clínico

Dra. Gisela Goldberg

A modo de resumen nos encontramos frente a un paciente varón de 62 años colecistectomizado con colitis ulcerosa considerada corticorefractaria en tratamiento con anti-TNFα que se presenta al examen físico con ictericia generalizada, evidenciándose en el laboratorio alteraciones del hepatograma (hipertransaminasemia con TGP sobre TGO, aumento de enzimas de colestasis e hiperbilirrubinemia a predominio directo) con serología + para VHB y microlitiasis coledociana residual en la colangio-RMI. Presenta como complicación durante la internación una TVP femoral bilateral.
Como puntos a abordar en mi discusión me propongo:

1. Clarificar la definición de CU corticorefractaria y cuáles son las opciones terapéuticas disponibles (incluyendo las indicaciones de tratamiento quirúrgico)
2. ¿A qué se deben las alteraciones presentes en el hepatograma? ¿Nos encontramos frente a una manifestación extraintestinal de la EII?
3. De acuerdo a los hallazgos serológicos la infección por hepatitis B, ¿sería aguda? ¿Esta situación puede estar asociada al tratamiento biológico que se encuentra recibiendo el paciente?
4. ¿Existe alguna relación entre los eventos trombóticos y las EII? ¿Deberíamos profundizar el estudio del paciente buscando una trombofilia hereditaria?

Recordemos brevemente que la colitis ulcerosa es una enfermedad crónica caracterizada por la inflamación difusa de la mucosa del colon. El curso clínico se desarrolla con exacerbaciones y remisiones que ocurren espontáneamente, por cambios en el tratamiento o por enfermedades intercurrentes.
Puede clasificarse de acuerdo a la severidad clínica y endoscópica, a la extensión de la misma o a la respuesta al tratamiento.
En relación a la patogenia, si bien es desconocida, se cree que hay una respuesta inmune inapropiada a agentes intraluminales, como las bacterias entéricas en un huésped genéticamente predispuesto, generando como resultado una inflamación intestinal descontrolada con disfunción de la barrera epitelial secundaria a necrosis y apoptosis de las células que la conforman. Se cree que jugarían un papel preponderante los linfocitos CD4 Th2 con una producción importante de interleuquinas (principalmente 4 y 5, que son las que presentan mayor efecto inflamatorio) y de TNF-α.
Los objetivos del tratamiento son inducción y mantenimiento de la remisión de los síntomas para proporcionar una mejor calidad de vida, reducción del tratamiento prolongado con corticoides y minimizar el riesgo de cáncer.
La terapia actual se presenta con el esquema “step up” que es un tratamiento escalonado de acuerdo a la severidad del cuadro. Debemos tener en cuenta que el mismo puede generar una respuesta parcial, no genera remisión histológica completa, no previene necesidad de resolución quirúrgica y no evita el desarrollo de neoplasias.

Los esteroides sólo están indicados por un corto período para posteriormente continuar con otras terapéuticas ya sean médicas o quirúrgicas. Un grupo de pacientes con CU requiere glucocorticoides para control de los síntomas, mientras que otros continuarán presentando los mismos a pesar del tratamiento y de acuerdo a la respuesta a los mismos se clasifican en 3 grupos:

• Patología sensible a esteroides: Respuesta clínica a dosis altas de glucocorticoides (prednisona 40-60 mg/día o equivalente) dentro de 30 días para tratamiento por vía oral o 7-10 días por vía endovenosa.
• Patología dependiente de esteroides: Buena respuesta a glucocorticoides con pérdida de la misma cuando se reduce la dosis a menos de 10-30 mg/día o recaída temprana cuando se suspenden los mismos. Necesidad de CTC sistémicos 2 veces en 6 meses o 3 veces en 1 año.
• Patología refractaria a esteroides: Ausencia de respuesta clínica significativa al tratamiento con glucocorticoides con dosis de 40-60 mg/día de prednisona (o equivalente) dentro de 30 días para tratamiento por vía oral o 7-10 días para terapia EV.

Antes de considerar a la CU como esteroideodependiente o refractaria hay varios puntos que deben ser aclarados:

• ¿Los reactantes de fase aguda (PCR, VES, recuento de plaquetas y leucocitos) se encuentran elevados? ¿El paciente presenta manifestaciones extraintestinales como artralgias, uveítis, eritema nodoso u otros sugestivos de colitis activa?
• ¿Pueden estar contribuyendo con los síntomas factores dietarios como la intolerancia a la lactosa?
• ¿El tratamiento de mantenimiento (5-ASA) está indicado de forma adecuada habiéndose alcanzado las dosis máximas?
• ¿El paciente se encuentra confortable con la forma de administración de la medicación? Solo el 40% de los pacientes con CU son adherentes al régimen terapéutico.
• ¿Hay una infección bacteriana (ej. Clostridium difficile) o viral (ej. CMV) sobreagregada?
• ¿Hay una situación de estrés que contribuye al cuadro clínico actual?

En los pacientes con CU refractaria a esteroides debe iniciarse un fármaco de acción rápida, algunas opciones son efectivas para inducción de remisión, mientras que otras pueden ser utilizadas tanto para inducción de remisión como para mantenimiento.
Las tiopurinas (azatioprina, 6-mercaptopurina) si bien pueden ser útiles en la inducción de remisión, habitualmente se utilizan como terapia de mantenimiento y en la CU esteroideodependiente como fármacos ahorradores de corticoides, siendo las principales opciones en la fase de inducción la ciclosporina y el infliximab.
La ciclosporina tiene un rol importante en inducción de remisión en pacientes con colitis refractaria pero no es efectiva ni segura para el uso por períodos prolongados. Puede administrarse por VO o EV y suele utilizarse como puente para la terapia de mantenimiento de acción más lenta.
70-80% de los pacientes con CU severa responden a la ciclosporina EV. Indicar este fármaco luego del tratamiento con otro agente inmunosupresor como el infliximab no es efectivo ni seguro.
Los anti-TNFα son la principal opción disponible para la inducción de remisión de forma rápida y también pueden ser utilizados como terapia de mantenimiento.
La introducción de terapias biológicas ha cambiado el tratamiento de la CU, fundamentalmente de la enfermedad severa y refractaria. Si bien se ha identificado principalmente el papel del TNF-α en la enfermedad de Crohn donde la respuesta inmune predominante es Th1, los niveles del mismo se encuentran elevados en plasma, tejido colónico y materia fecal de los pacientes con CU. Infliximab y adalimumab son anticuerpos monoclonales que se ligan al TNF-α, neutralizando su actividad biológica.

El adalimumab que es el fármaco indicado en nuestro paciente es el primer anticuerpo monoclonal contra el TNF-α completamente humano. Su administración por vía SC ha demostrado eficacia en el tratamiento de artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica y psoriasis crónica severa. Se ha demostrado su efectividad para inducción y mantenimiento de remisión de enfermedad de Crohn activa moderada a severa y  también es eficaz en aquellos pacientes con intolerancia o pérdida de respuesta al infliximab, pero los estudios con adalimumab en pacientes con colitis ulcerosa son escasos.

En el último escalón terapéutico las indicaciones de cirugía de emergencia incluyen megacolon tóxico, perforación y hemorragia colorrectal severa. La cirugía electiva se encuentra indicada en la colitis crónica refractaria al tratamiento inmunosupresor, detección de displasia o malignidad y patología estenosante que genera obstrucción intestinal parcial o total. Son frecuentes las complicaciones post-operatorias como la formación de abscesos, fístulas, compromiso de la fertilidad y de la función sexual y desarrollo de cuadros sépticos.

En cuanto a las alteraciones que se presentan en el hepatograma, ¿estamos ante a una manifestación extraintestinal de la EII? Si bien en la colitis ulcerosa, el tracto digestivo es el sistema principalmente afectado, no debemos olvidar que se trata de una enfermedad inflamatoria sistémica, pudiendo verse afectado cualquier órgano.
Las manifestaciones extraintestinales no siempre llevan un curso paralelo al de la enfermedad de base. Los órganos más afectados son la piel, los ojos, las articulaciones, hígado, vía biliar y pulmones.
La presencia de una manifestación extraintestinal incrementa la susceptibilidad para desarrollar otras.

La afectación hepática y del tracto biliar es una manifestación extraintestinal común de la enfermedad inflamatoria intestinal. La frecuencia de estos hallazgos oscila entre el 11 y 49% en la colitis ulcerosa y no se correlacionan con la actividad de la enfermedad.
Las causas que provocan estos cambios son, sin duda, múltiples. En algunos casos son claras complicaciones de la EII (NASH, colelitiasis, amiloidosis), en otros, la causa de las lesiones es desconocida, al igual que es desconocida la etiología de esta última enfermedad, pero probablemente se relacionan con la EII por compartir mecanismos patogénicos comunes (CEP, HAI). Por último, hay casos en los que las alteraciones hepáticas se deben a reacciones adversas a algunos de los fármacos que habitualmente se emplean en el tratamiento de estos enfermos (enfermedad venooclusiva, reactivación de hepatitis B).

Colangitis esclerosante primaria. Es el desorden hepatobiliar que más comúnmente se asocia a la EII. Se presenta en forma de colestasis crónica progresiva pudiendo llevar a la disfunción hepática terminal. Se caracteriza por inflamación progresiva, fibrosis y estenosis de la vía biliar intra y extrahepática. El diagnóstico se alcanza mediante la realización de una colangiografía que demuestra las estenosis difusas, multifocales y dilatación focal de los conductos biliares con aspecto de arrosariado. Se asocia en un 25-90% de pacientes a la CU, aunque también puede presentarse en aquellos con enfermedad de Crohn.
La destrucción continua de los conductos biliares lleva al desarrollo de una hepatopatía terminal con hipertensión portal, pudiendo presentar otras complicaciones como colelitiasis, colangitis, colangiocarcinoma y cáncer de colon (en pacientes con colitis ulcerosa concomitante).
La mayoría de pacientes se encuentran asintomáticos al momento del diagnóstico a pesar de que algunos pueden presentar enfermedad avanzada. La forma de presentación sintomática incluye pérdida de peso, ictericia, dolor abdominal y prurito. Debe sospecharse ante la presencia de alteraciones del hepatograma (principalmente FAL elevada) en contexto de una EII, que no puedan explicarse por otra causa. Las transaminasas suelen encontrarse por debajo de 300 UI/L. Se presenta con p-ANCA + en 65-88% de los casos y también puede hallarse positividad de FAN y  Ac anti-músculo liso.
La sensibilidad y especificidad de la RNM en el diagnóstico de CEP es del 85 y 98%, respectivamente.
La colangiografía puede ser normal en un pequeño porcentaje de pacientes que presentan una variante de CEP conocida como colangitis esclerosante de primaria de pequeños conductos (o pericolangitis). Presenta hallazgos clínicos e histológicos similares a la CEP clásica con un mejor pronóstico, considerándose un subtipo de la misma. Debido al carácter segmentario de las lesiones, la biopsia hepática puede ser normal.
Por los hallazgos de la colangio-RMI de nuestro paciente lo considero un diagnóstico alejado, si bien, como dije previamente hay un bajo porcentaje de pacientes en los que este estudio puede ser normal, hay otros cuadros que pueden considerarse causantes de las alteraciones del hepatograma.
Hepatotoxicidad inducida por drogas. Puede clasificarse de acuerdo a la presentación clínica, las alteraciones del laboratorio, el mecanismo de hepatotoxicidad y/o los hallazgos histológicos. La presentación clínica varía ampliamente y puede imitar otras formas de injuria hepática aguda y crónica. La forma aguda comprende desde cuadros asintomáticos con alteraciones del laboratorio hasta insuficiencia hepática aguda. La presencia de ictericia asociada a hipertransaminasemia se asocia a un peor pronóstico. Algunas drogas se asocian con cuadros crónicos con presentaciones similares a la hepatitis autoinmune y cambios inflamatorios crónicos en la histología, mientras otras pueden causar daño endotelial o trombosis, llevando a complicaciones vasculares como enfermedad venooclusiva o síndrome de Budd-Chari. Existe una forma de presentación de curso progresivo, que lleva al desarrollo de fibrosis o cirrosis a pesar de la suspensión del fármaco.
La mayoría de fármacos utilizados en el tratamiento médico de la EII han sido asociados con el desarrollo de toxicidad hepática, aunque la incidencia global de complicaciones serias es bajo.

• Anti-TNF. Pueden producir hipertransaminasemia o patrón de colestasis. Interfieren con la actividad del FNT-α que juega un rol importante en la regeneración del hepatocito. También puede causar reactivación y replicación viral en aquellos pacientes con hepatitis crónica por VHB o VHC. En relación al adalimumab también se han reportado casos de hepatitis autoinmune.

El diagnóstico de hepatotoxicidad por drogas no es sencillo. La asociación temporal entre la exposición a la droga y el desarrollo de injuria hepática no siempre es clara. No existe un gold estándar, un marcador sérico específico ni hallazgos histológicos característicos que contribuyan a identificar un fármaco como responsable del daño hepático.
Existen elementos que sugieren la toxicidad por drogas como son:

• Exposición debe preceder al desarrollo de injuria hepática (aunque el tiempo de latencia es variable)
• Exclusión de patología subyacente
• Mejoría del daño luego de la suspensión del fármaco
• Recurrencia de injuria hepática de forma más rápida y severa ante la exposición repetida.

Es un diagnóstico probable, pero no debemos olvidar que se trata de un diagnóstico de exclusión.

Litiasis. En 13-34% de pacientes con ileítis o resección ileal, por lo que la incidencia se encuentra aumentada únicamente en los pacientes con enfermedad de Crohn. Es causada por la malabsorción de los ácidos biliares que interfiere en la circulación enterohepática, llevando a la depleción de sales biliares y la formación de bilis litogénica.
En los pacientes con CU y colangitis esclerosante primaria (que no parece ser el caso del paciente), es fácil que se formen cálculos dentro del árbol biliar. Habitualmente se trata de cálculos pigmentados y están estrechamente relacionados con la infección de las vías biliares.
Si bien nuestro paciente presenta el antecedente de colecistectomía, el 1-2% de los pacientes tratados por enfermedad litiásica puede presentar coledocolitiasis residual. La primera opción terapéutica en estos casos debe ser la CPRE y papilotomía endoscópica, cuyo éxito terapéutico es casi 100%, mediante extracción con cestas o catéteres-balón, con o sin litotricia endoscópica, etcétera. La necesidad de realizar una intervención quirúrgica se considera excepcional.
Como todo procedimiento invasivo la CPRE y papilotomía, tienen riesgos y peligros potenciales. Las complicaciones inmediatas incluyen, pancreatitis aguda, hemorragia, perforación, colangitis e impactación de canastillos al tratar de extraer un cálculo. La tasa de complicaciones es cercana al 7% y la mortalidad varía de 0.4 a 0.7%, lo que arroja cifras de morbimortalidad menores que las del tratamiento quirúrgico.
En nuestro paciente se arribó al diagnóstico de una microlitiasis coledociana residual, iniciándose la administración de ácido ursodesoxicólico. ¿Cuál sería el mecanismo de acción de este fármaco y cuál es su efectividad? ¿Puede considerarse como el tratamiento definitivo de la patología litiásica?
Los ácidos biliares actúan inhibiendo la secreción biliar de colesterol, incrementado la secreción biliar hepática, inhibiendo el depósito de colesterol en los cálculos y mejorando el vaciamiento vesicular. También mejorarían la contracción y reducirían la inflamación de la pared vesicular.
El objetivo primario es alcanzar la disolución completa de los cálculos. Objetivos secundarios incluyen reducción en la severidad de los síntomas y riesgo de complicaciones.
Los resultados de la terapia de disolución oral se correlacionan con el tamaño y composición de los cálculos. Se han hallado tasas de disolución entre 50-60%.
Los pacientes candidatos al tratamiento con ácidos biliares deben cumplir ciertos requisitos:

• Cálculos de pequeño tamaño (<1 cm)
• Síntomas leves
• Función conservada de vaciamiento y llenado de la vesícula
• Mínima calcificación y densidad baja en TC
• Cálculos con alto contenido de colesterol

Existe una importante incidencia de recurrencia en aquellos pacientes que reciben tratamiento con ácidos biliares, como con el resto de los tratamientos médicos y el riesgo parece ser mayor en aquellos con litiasis múltiple. Es por esto que debemos considerar al mismo como una terapia puente hasta la realización del tratamiento definitivo por vía endoscópica.

Esteatosis. La etiología suele ser multifactorial, jugando un rol importante la malnutrición y el uso de corticosteroides. Frecuentemente se relaciona con la severidad de la enfermedad y puede ser reversible con el tratamiento de la EII subyacente.

Síndrome de superposición CEP/HAI. Los criterios diagnósticos para esta entidad no han sido validados. Debe sospecharse en aquellos pacientes que presentan criterios diagnósticos para HAI. Se ha descripto en pacientes con EII, principalmente en aquellos con CU. El desarrollo de esta patología puede presentarse tanto antes como después del diagnóstico de EII. Los pacientes con síndrome de superposición CEP/HAI se benefician del tratamiento inmunosupresor y presentan un mejor pronóstico que aquellos con diagnóstico aislado de CEP.

Cirrosis biliar primaria. Se caracteriza por la destrucción inflamatoria progresiva de los conductos biliares septales e interlobulares que resulta en colestasis y cirrosis asociada a la presencia de anticuerpos antimitocondriales. Hay múltiples casos reportados de CBP en pacientes con CU.

Amiloidosis hepática. La amiloidosis secundaria (AA o reactiva) se observa en 0.9% de pacientes con enfermedad de Crohn y 0.07% con CU. Es más común en hombres con compromiso colónico. No existe relación con la duración o extensión de la enfermedad. El tratamiento óptimo consiste en el control del componente inflamatorio de la patología de base.

Hepatitis granulomatosa. Es una complicación poco común de la enfermedad de Crohn. Su curso usualmente es benigno, siendo su principal manifestación el incremento de las enzimas de colestasis. El tratamiento, si es necesario, incluye la administración de corticoides y otros inmunosupresores.

Ante el hallazgo del panel serológico + para VHB nos encontramos con varios interrogantes:

• ¿Los pacientes con EII presentan mayor predisposición a esta infección?
• ¿Nos encontramos frente a una hepatitis aguda? ¿Los hallazgos serológicos son compatibles con la reactivación de una infección crónica?
• ¿Existe alguna asociación entre los anti-TNFα y la hepatitis B?

En primer lugar, el riesgo de hepatitis viral en EII se ha asociado con las transfusiones de sangre, los procedimientos intervencionistas y cirugías, sugiriendo transmisión nosocomial del virus.

En cuanto a los marcadores serológicos hagamos un breve repaso:

HbsAg

• Si es - descarta infección aguda por VHB
• Si es + confirma infección. La repetición del examen luego de 6 meses determina si la infección ha resuelto o es crónica

Anti-Hbs

• Si es -, el paciente no presenta inmunidad contra VHB
• Si es +, se considera al paciente inmune al VHB (por infección resuelta o vacunación)

Anti-Hbc total

• Si es-, el paciente no presenta evidencia de infección actual o reciente por VHB
• Si es +, es compatible con infección actual o resuelta, el HbsAg – confirma una infección resuelta

Anti-Hbc IgM

• Puede ser el único marcador detectado durante el período temprano de convalecencia (período de ventana) cuando HbsAg y anti-Hbs son negagivos
• Algunos portadores crónicos presentan anti-Hbc Igm + durante años

Es un marcador de infección por VHB que se encuentra presente entre la desaparición del HbsAg y la aparición de anti-Hbs. La identificación de anti-Hbc IgM se considera diagnóstico de infección aguda, pero puede estar presente durante los 2 primeros años de la afectación inicial y además puede volverse detectable durante la reactivación de una hepatitis crónica.
En una hepatitis aguda el anti-Hbc IgM es positivo a títulos altos, mientras que en una reactivación de una infección crónica puede ser negativo o positivo a títulos bajos.

HbeAg
La presencia de este marcador se correlaciona con alto grado de infectividad y replicación y en portadores crónicos con elevado riesgo de progresión a cirrosis. Su presencia usualmente se asocia con niveles elevados de ADN VHB en plasma. La seroconversión HbeAg-Anti-Hbe ocurre de forma temprana en la infección aguda, previo a la seroconversión HbsAg-anti-Hbs. De cualquier manera, la seroconversión HbeAg puede retrasarse durante años en pacientes con infección crónica. La seroconversión del HbeAg-anti-Hbe se asocia habitualmente con una disminución de los niveles de ADN VHB en plasma y remisión de la afección hepática.

Anti-Hbe
La presencia de este marcador en portadores crónicos denota un estado de menor infectividad y resolución parcial de infección por VHB. Ocasionalmente los portadores pueden presentar positividad de ambos parámetros: HbeAg y anti-Hbe.
HbeAg usualmente se encuentra en pacientes con infección aguda mientras que el anti-Hbe es más frecuente ante una exacerbación aguda de una hepatitis crónica que en aquellos con infección aguda.

ADN-VHB
La presencia de ADN-VHB en plasma denota actividad de la infección y, dependiendo de la carga viral se correlaciona con el grado de infectividad del paciente.

Ante los hallazgos serológicos actuales, la falta de titulación de los anti-Hbc IgM y el resultado pendiente de la carga viral podríamos estar ante una infección aguda en período de seroconversión (aunque en contra de esto tenemos un anti-Hbc IgG+) o frente a la reactivación de una infección crónica oculta.

La reactivación asociada al virus de la hepatitis B (HBV) se define como un brusco aumento en la replicación viral acompañado por un incremento de transaminasas en un paciente previamente inactivo. La misma se asocia con una elevada morbimortalidad, pudiendo manifestarse incluso como una falla hepática fulminante. Como medida preventiva, en todos los pacientes con EII con indicación de inmunosupresión debe realizarse un screening con marcadores para VHB y aquellos en los que se halla un HbsAg + debe indicarse profilaxis antiviral previo al inicio de la inmunosupresión. Las guías recomiendan detección de HbsAg y Ac-Hbs, pero se debe solicitar también Anti-Hbc para diagnóstico de VHB oculta.

Si nos encontráramos ante la reactivación de una infección oculta por VHB, ¿cómo podríamos haber diagnosticado la misma? La infección oculta por VHB es la presencia del ADN VHB en el hígado (con ADN VHB detectable o no en plasma) en pacientes con HbsAg -. Muchos aspectos de esta patología aún son poco entendidos, incluyendo la misma definición y la metodología diagnóstica que debiera aplicarse para su detección. Es importante identificar a los grupos de alto riesgo para prevenir la transmisión. La viremia es muy baja en la infección oculta por VHB aún cuando se utilicen las técnicas más sensibles y la detección de ADN viral en los hepatocitos provee la mejor evaluación en la prevalencia de la hepatitis B oculta.
La persistencia del genoma viral del VHB en sujetos previamente infectados con HbsAg - se debe a la transformación a un ADN VHB cerrado covalentemente en forma de círculo que se incorpora al ADN del hepatocito, uniéndose a proteínas formando un mini cromosoma. Este ADNccc es la base molecular de la infección oculta por VHB debido a su estabilidad y persistencia por largos períodos en el núcleo de los hepatocitos.
Según los marcadores serológicos hallados podemos encontrar individuos seropositivos o seronegativos. Dentro del primer grupo hay pacientes con anti-Hbc y/o anti-Hbs + en los cuales no se detecta HbsAg debido a la resolución de la hepatitis B aguda (luego de algunos meses), representan en conjunto el 77% de los pacientes con OBI.
Los pacientes seronegativos (anti-Hbc y anti-Hbs -) representan el 22% de aquellos con OBI, siendo los que tienen niveles más bajos de ADN VHB. Este patrón no debe ser olvidado, ya que casi cualquier persona podría ser portador de OBI. El diagnóstico se basa en la detección de ADN VHB ante la ausencia del HbsAg.
Usualmente cuando una muestra de sangre es positiva para ADN VHB, la muestra hepática suele serlo también, sin embargo el ADN VHB en hígado puede ser positivo incluso ante la ausencia del mismo en plasma.

Traigo a colación una revisión que realizó el servicio de Gastroenterología de nuestro hospital en relación a la reactivación de una hepatitis B en pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor, ya sea quimioterapia o esteroides y agentes biológicos indicados en las enfermedades autoinmunes.

El TNF alfa tiene un rol directo en la supresión de la replicación del virus B (in­duce apoptosis de hepatocitos infectados), por lo tanto, la ad­ministración de un anti-TNF alfa produce una vigorosa inhibición de la respuesta inmune contra el HBV. Esta situación favorece la replicación viral y la expresión de grandes cantidades de HBeAg en la superficie de los hepatocitos. Cuando la administración de los anti-TNF alfa es suspendida, se dispara un cuadro de reconstitución inmune que tiene como blanco los hepatocitos y esta caracterizado por una necrosis hepatocelular asociada a diferentes grados de severidad.
Sumado a esto, la adminis­tración de corticoides puede favorecer también la replicación viral, potenciando el daño hepatocelular. Este mecanismo de daño se debe a que el HBV tiene un sitio específico de unión con el receptor para los corticoides, situación que estimula la expresión de genes que favorecen la replica­ción viral, aumentando de esta forma la producción de HBsAg, HBeAg y HBV DNA.
Desde el punto de vista serológico el paciente puede cur­sar con anti-HBc de tipo IgM a título bajo y en algunos casos estar asociado a la reaparición de HBeAg.
Tanto para la profilaxis como para la terapia de la reactivación del HBV se utilizan los nucleos(t)idos análo­gos (lamivudine, adefovir, entecavir, tenofovir y telbivudi­na) debido a que el interferon por su efecto inmunomodu­lador puede empeorar el cuadro citolítico. Luego de diagnosticada la reactivación del VHB debe suspenderse la inmunosupresión, aunque esta conducta pueda afectar la eficacia del tratamiento de la enferme­dad de base. Seguidamente se debe indicar una droga con efecto antiviral y con potencia suficiente como para descender rápidamente la carga viral.
A pesar de la implementación de la terapia de res­cate con lamivudina, estos pacientes presentan una ele­vada tasa de mortalidad (36%), por lo que debemos tener el concepto de que el tratamiento profiláctico en los pacientes con riesgo de reactivación es fundamental.

Además de la reactivación de hepatitis virales los anti-TNFα se han relacionado con una mayor predisposición al desarrollo de otras infecciones oportunistas, siendo la más frecuente la candidiasis oral y las más graves los abscesos intraabdominales seguidos de las infecciones gastrointestinales y pulmonares.
Las complicaciones infecciosas que cobran fundamental importancia son aquellas producidas por patógenos intracelulares (tuberculosis, listeriosis, histoplasmosis). Previo al inicio del tratamiento debe realizarse un screening de TBC latente (anamnesis, Rx tórax, PPD). Los pacientes que reciben anti-TNF también presentan un riesgo aumentado de infecciones virales, particularmente reactivación de infecciones latentes o crónicas. El VHB y la familia herpesvirus (VHS, VEB, CMV, VVZ) son los más frecuentemente involucrados.
Antes de iniciar la terapia con biológicos debe actualizarse el calendario de inmunizaciones del adulto (antineumocóccica, antigripal), realizar un screening para TBC latente e infecciones virales (familia herpes, VHB) y descartar el embarazo. En aquellos pacientes con infección por VHB latente se recomienda la administración de lamivudina durante la terapéutica con  anti-TNF, continuándola hasta 6 meses posteriores a la suspensión del mismo.
La incidencia de otros efectos adversos es menor, incluyendo las neoplasias (LNH, LH, linfoma hepatoesplénico), hepatotoxicidad, alteraciones hematológicas (pancitopenia, leucopenia), reacciones lupus like, formación de autoanticuerpos, enfermedad desmielinizante y reacciones de hipersensibilidad retardada (símil enfermedad del suero).
Si bien hay pocos estudios al respecto, parecería no existir una relación entre el desarrollo de eventos tromboembólicos y la administración de biológicos, considerando incluso que si se logra un buen control de la actividad inflamatoria disminuiría la frecuencia de los mismos.
La mayoría de datos de efectos adversos de anti-TNFα provienen de estudios realizados en pacientes con enfermedad de Crohn en tratamiento con infliximab.

En cuanto a la asociación entre trombosis y EII, esta población presenta un riesgo superior al de la población general (3 veces) para el desarrollo de esta complicación. El riesgo de recurrencia de eventos tromboembólicos en EII ha sido reportado entre 10-30% a pesar de la instauración del tratamiento médico.
Las complicaciones trombóticas más comunes de la EII son la trombosis venosa profunda (TVP) en los miembros inferiores (MMII) y el tromboembolismo pulmonar (TEP). Los eventos trombóticos en otros sitios suelen ser más raros. Las complicaciones trombóticas arteriales ocurren con menor frecuencia y la mayoría se producen después de que los pacientes han sido sometidos a cirugía.
Se recomienda que todos los pacientes hospitalizados con EII deben recibir HBPM como profilaxis de la trombosis a menos que presenten manifestaciones hemorrágicas severas.

La alteración de la homeostasis que lleva a la trombosis en la EII es un proceso multifactorial, en el cual intervienen varios mecanismos:
La inflamación puede aumentar el riesgo de trombosis al producir trombocitosis con aumento de la actividad plaquetaria, elevación del fibrinógeno y factores V, VII y VIII, reducción de la actividad anticoagulante (descenso de los niveles de antitrombina III, proteínas C y S) y alteraciones de la fibrinólisis o por la presencia de  hiperhomocisteinemia adquirida como resultado del hipercatabolismo, malabsorción de vitaminas B6, B12 y ácido fólico o el uso de drogas inhibidoras del folato (metotrexate, sulfasalazina).
Si bien los ETE son más frecuentes durante la actividad de la enfermedad, hay estudios que sostienen que hasta en una tercera parte de los pacientes los ETE se presentan durante la remisión, lo que nos lleva a plantear si los eventos trombóticos son independientes de la actividad clínica.

b) Dentro de los principales factores de riesgo protrombóticos adquiridos se encuentran la hospitalización, la inmovilidad, la deshidratación, las cirugías y el uso de catéteres venosos centrales. También se ha asociado el consumo de anticonceptivos orales y/o terapias de sustitución hormonal y el tabaquismo.
No debemos olvidar la relación que existe entre los eventos trombóticos y las neoplasias, siendo que los pacientes con cáncer representan 15-20% de los nuevos casos de tromboembolismo que ocurren en el ámbito extrahospitalario.
Los pacientes con colitis ulcerosa de larga evolución, como es el caso del paciente en discusión tienen mayor riesgo de presentar displasia epitelial del colon y carcinoma.
El  riesgo de neoplasia en la CU crónica aumenta con la duración y extensión de la enfermedad. En los pacientes con pancolitis el riesgo de cáncer se incrementa de 0.5 a 1% por año después de 8-10 años de enfermedad.  Las tasas de cáncer de colon son más altas que en la población general y la vigilancia colonoscópica es la indicación. La colonoscopía anual o bianual con múltiples biopsias se recomienda en los pacientes con más de 8-10 años de pancolitis o con 12-15 años de colitis del lado izquierdo. Los factores de riesgo para el cáncer en la CU incluyen enfermedad de duración prolongada, afección difusa, antecedente familiar de cáncer de colon, colangitis esclerosante primaria, estenosis del colon y detección de pseudopólipos en examen colonoscópico.
A pesar de que el paciente en discusión presenta una larga duración de su enfermedad presenta una VCC reciente sin signos de displasia y una colangio-RMI sin evidencia de CEP o hallazgos sugestivos de colangiocarcinoma, por lo que lo considero alejado actualmente el diagnóstico de una neoplasia.
c)  En cuando a los factores hereditarios se han propuesto: el déficit de antitrombina III, déficit de proteína
S, déficit de proteína C, factor V Leiden y el síndrome antifosfolipídico, los cuales, de existir, jugarían un rol importante en la patogénesis de los ETE contribuyendo a un estado procoagulante. También se han descripto variantes genéticas del factor II (protrombina), mutación del gen de la metilenotetrahidrofolato reductasa, del gen inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 y mutación del gen del factor XIII. Existen pocos estudios que intenten establecer una relación entre las EII y las trombofilias hereditarias y en los que se han publicado no hay un sustento fuerte que respalde dicha asociación, lo que sugeriría que los factores de riesgo adquiridos juegan un papel más relevante en el desarrollo de los ETE.
En algunos casos, por ejemplo ante la presencia de un factor VIII elevado, factor V de Leiden o hiperhomocisteinemia, las alteraciones pueden ser resultado de interacciones entre factores genéticos y ambientales.
Entonces, ¿en qué pacientes estaría indicado el estudio de una trombofilia?

• Presentación de eventos trombóticos a edades tempranas (< 40-45 años)
• Episodios recurrentes de trombosis
• Historia familiar de eventos trombóticos
• Sitios inusuales, episodios migratorios o formas difusas
• Severidad desproporcionada con respecto a factor identificado como estímulo de trombosis
• KPTT prolongado de forma inexplicada
• Pacientes con pérdida fetal recurrente, trombocitopenia idiopática o LES

Una de las claves para reducir el riesgo de eventos trombóticos en la EII parece ser el control del proceso inflamatorio per se. Algunos fármacos utilizados en el tratamiento parecen inhibir de modo directo la activación plaquetaria (5-ASA, tiopurinas, infliximab). Es de suma importancia la corrección del estado nutricional alterado y de las deficiencias vitamínicas. Debe desaconsejarse el hábito tabáquico y discontinuar el uso de medicación asociada a riesgo incrementado de trombosis (ej. ACO).
El tratamiento de la trombosis no es distinto del de aquellos pacientes sin EII. De cualquier manera, deben minimizarse los factores de riesgo adquiridos y excluir defectos genéticos. Si las pruebas se encuentras disponibles debe considerarse su realización una vez pasado el evento agudo.
En cuanto a la duración de la terapia anticoagulante, la misma puede determinarse de acuerdo a la presencia de factores de riesgo reversibles o a la forma de presentación. Recordemos que el paciente en discusión presenta una TVP bilateral proximal, por lo que tendría indicación de tratamiento prolongado (al menos 6 meses).

Para concluir nos encontramos ante un paciente con una CU corticorefractaria en tratamiento con biológicos, actualmente con una buena respuesta clínica y endoscópica sin requerimiento de abordaje quirúrgico. En cuanto a las alteraciones del hepatograma (hipertransaminasemia, patrón de colestasis e hiperbilirrubinemia a predominio directo) no parecen ser secundarias a manifestaciones extraintestinales de la enfermedad de base, pudiendo ser explicadas por el hallazgo de la microlitiasis coledociana y la infección por hepatitis B. En cuanto a la primera, si bien en paciente se encuentra recibiendo tratamiento médico sin haber presentado sintomatología sabemos que la tasa de recurrencia es elevada y que las complicaciones pueden ser graves (ej. Pancreatitis), por lo que considero que el tratamiento de elección es la CPRE con papilotomía.
Con respecto a la hepatitis B no es posible aclarar si nos encontramos ante una infección aguda en período de seroconversión o la reactivación de una infección crónica oculta. Al no poder diferenciarlas considero correcto el inicio de la terapia antiviral por la elevada mortalidad que presenta ésta última sospechando que pudiera estar asociada al tratamiento inmunosupresor.
La patogenia de los eventos trombóticos en la CU es multifactorial, considerando como el principal el componente inflamatorio asociado a factores adquiridos (dentro de las cuales las neoplasias parecen estar alejadas). Con respecto a las trombofilias si bien la asociación no es clara y el paciente no presenta una indicación estricta para su investigación, presenta una TVP bilateral lo cual no es una presentación habitual, por lo que consideraría realizar un estudio básico pasado el evento agudo.

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