Discusión del caso clínico

Dra. Luisina Cingolani

El caso que se discute es un varón de 24 años con fiebre de origen desconocido.
Los objetivos que me planteo son los siguientes:

• Evaluar si realmente presenta un cuadro de fiebre de origen desconocido.
• Cuál es la posible causa y plantear la metodología de estudio a seguir.
• El valor de la tomografía por emisión de positrones (PET) como estudio en la fiebre de origen desconocido en la actualidad y su utilidad en este caso.

La fiebre de origen desconocido (FOD) es aquella, que luego de realizar varios estudios complementarios no se arriba al diagnóstico etiológico.
La definición por Peterdorf y Beeson, a principios de la década del 60 fue redefinida, debido al advenimiento de nuevas enfermedades (ej: HIV-SIDA), nuevos tratamientos (inmunomoduladores, agentes biológicos, corticoides) y métodos de diagnóstico más sofisticados, siendo actualmente clasificada en 4 tipos por Durack and Street en 1991 (1-2).

-FOD clásica: Fiebre de más de 38 ºC por tres semanas con más de dos consultas ambulatorias o por más de tres días internado sin arribar a un diagnostico.
-FOD en pacientes HIV.
-FOD en pacientes Inmunodeprimidos.
-FOD nosocomial.

Por lo expuesto en la presentación del caso, estaríamos ante la presencia de una fiebre de origen desconocido clásica.
Un estudio reciente ha demostrado que en aquellos pacientes que presentan temperaturas diarias de 37.5 ºC a 38.3 ºC, deben ser estudiados, ya que en el 46% se hallaron causas orgánicas que las provocan, siendo estadísticamente (p<0.05) frecuente en este grupo el descenso ponderal, esplenomegalia y alteraciones bioquímicas (hemograma y elevación de reactantes de fase aguda). En el resto de los pacientes no se detectaron causas orgánicas,  siendo denominado ese grupo, por los autores, como hipertermia habitual, y se caracterizaban por presentar un examen físico y laboratorio normal, siendo frecuente en ellos los mareos y malestar general (3).
Las causas de FOD se clasifican en: infecciosa, neoplásica, inflamatoria, misceláneas y desconocida. La causa de la FOD es más a menudo una presentación atípica de una entidad común que una rara enfermedad.
En los primeros trabajos a principios de los años 80, las infecciones se imponían como la principal etiología. Con el avance de los métodos diagnósticos éstas dejaron de ser la principal causa,  dándole lugar a las patologías inflamatorias. En publicaciones más recientes ha aumentado la incidencia de FOD de origen incierto, sin embargo, estos estudios fueron realizados en países desarrollados. Debemos recordar que en países en vías de desarrollo, el origen infeccioso sigue siendo la principal cusa de FOD, posiblemente debido a la alta incidencia de tuberculosis (4).
La metodología de estudio se debe realizar en 4 etapas, comprobar la presencia de fiebre, junto a una anamnesis y examen físico completo, son las herramientas diagnósticas más importantes, constituyendo la primera etapa. En un segundo paso se encuentran exámenes de laboratorio, hemocultivos y urocultivos, prueba de la tuberculina, radiología y ecografía. En una tercera etapa tomografía, resonancia magnética, medicina nuclear, tomografía por emisión de positrones y las serologías. Los estudios invasivos se encuentran en la última etapa.
Siguiendo con el análisis del caso clínico en cuestión, considero necesario la búsqueda de potenciales pistas diagnósticas para guiar su estudio, podrían ser:

• Antecedentes: Déficit de IgA, traumatismo y situaciones emocionales.
• Al examen la presencia de aislados registros hipertensivos.
• En la ecografía la presencia del ganglio supraclavicular izquierdo de 7 mm, no siendo palpable.
• Nunca se ha constatado fiebre.

La deficiencia de IgA selectiva
Es el defecto inmunológico más común en los seres humanos.
La mayoría (90%) son asintomáticos, en el 10 % se manifiestan como infecciones recurrentes sino-pulmonares, trastornos autoinmune (lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide juvenil o adulta). Infecciones gastrointestinales y otros trastornos intestinales: Giardia L., enfermedad celíaca, enfermedad inflamatoria intestinal e Hiperplasia nodular linfoide y alergias.
Si bien no se ha confirmado la persistencia de este defecto en el paciente en la actualidad, podría haber jugado un rol favorecedor de infecciones o trastornos autoinmunes previamente, o quizás en este momento.

Traumatismo
Existen reportes de casos de hipertermia de origen central secundarios a traumatismos en sistema nervioso central, pero en el caso en discusión al presentar RMI de cráneo sin alteraciones, se descarta.
Colecciones abdominales-pélvicas:
Predisponen a  su formación la cirrosis, inmunodeficiencia, cirugía reciente, malignidad, traumatismos y la diabetes.
Son causas prevalentes de FOD, aunque es más frecuente que se asocie a dolor y distensión abdominal, íleo, sepsis, leucocitosis y elevación de reactantes de fase aguda. Presentaba una ecografía abdominal normal, la cual presenta una sensibilidad de 80%, siendo de 95% la tomografía, creo que hay que descartar dicha etiología.

Hipertensión
Son tres las causas que asocian FOD a hipertensión: Hipertiroidismo, el cual está descartado por presentar perfil hormonal normal, Feocromocitoma y de origen Neurógeno (Psicógeno).
Feocromocitoma:
En contra: Es infrecuente, generalmente afecta  a mayores de  45 años, clínicamente ocasiona hipertensión sostenida, que por diferentes estímulos presenta crisis de cefalea, palpitaciones, temblores, sudoración e hipertensión.
A favor: esos registros aislados de hipertensión, mareos y sudoración.
Su diagnóstico se realiza con dosaje de catecolaminas en orina en 24 hs. Creo que es un diagnóstico a descartar.
Neurógena
Su diagnóstico es por descarte.

Ganglio supraclavicular izquierdo
El hallazgo del ganglio supraclavicular izquierdo por ecografía, si bien no reúne las características de adenopatías, en este caso creo que nos haría pensar en manifestación atípica de tuberculosis, linfomas y metástasis de tumores.
Tuberculosis
Es una causa frecuente de FOD. Pensar en una tuberculosis extrapulmonar, o miliar o en pulmonar,  de pacientes con enfermedad pulmonar preexistente significativa o inmunodeficiencia.
A favor: fiebre, sudoración, astenia y el hallazgo del ganglio.
En contra: la ausencia de pérdida de peso, de síntomas respiratorios, hepatoesplenomegalia, alteraciones de hemograma, hepatograma y de elevación de reactantes fase aguda.
El diagnóstico es microbiológico, PCR y prueba de la tuberculina, la cual es positivo en menos del 50 %.
Es un diagnóstico a descartar.

Linfomas                      
Es una causa frecuente de FOD.
A favor: sudoración, fiebre y el hallazgo del ganglio.
En contra: la ausencia de pérdida de peso, prurito,  hepatoesplenomegalia, ganglios de características neoplásicas, elevación de FAL, LDH, alteraciones en hemograma y elevación reactantes fase aguda.
El diagnóstico definitivo es histológico, pero ayudan la Tomografía tórax/abdomen/pelvis y  PET.
Tener en cuenta que los tumores producen fiebre por meses o incluso 7 años o más (5).
Es un diagnóstico a descartar.

Metástasis de cáncer (digestivo, testicular, renal). Por la edad del paciente tener en cuenta la causa testicular.
A favor: fiebre, el hallazgo del ganglio supraclavicular izquierdo y astenia.
En contra: ausencia de cambios testiculares, elevación de LDH, y reactantes fase aguda.
El diagnóstico definitivo es histológico, ayudan la tomografía, PET, ecografía testicular y marcadores tumorales.
Cito un artículo que reporta un caso de que se diagnostica un tumor testicular ya en etapas avanzadas, con metástasis pulmonares. Es un diagnóstico a descartar (6).

Valor del PET-TC en la actualidad en la FOD:

Existen varios estudios que han intentado evaluar la utilidad de la tomografía por emisión de positrones en el estudio de la FOD, la conclusión es que presenta una sensibilidad para diagnosticar  56-100% y una especificidad entre 75-81%, siendo útil principalmente en los pacientes que manifiestan elevación de los  reactantes de fase aguda.
Es interesante que tiene alto valor predictivo negativo, estudios demuestran entre 90 a 100% y podría ser costo efectivo, realizarlo tempranamente, en el diagnóstico de FOD.
Su gran limitación es la disponibilidad (7-9).

En este caso creo que debemos confirmar la presencia de fiebre, y si está presente, evaluar la necesitad de realizar PPD, PET o TC de tórax, abdomen y pelvis, y en caso de no llegar a un diagnóstico, la posibilidad de avanzar a 4ª etapa (invasiva).

En caso de no constatar fiebre, debemos plantearnos fiebre facticia: como ejemplo cito un reporte de caso del Servicio de Medicina Interna, de un hospital general en San Pedro de Alcántara Cáceres España. Se trata de una mujer de 19 años, con antecedente de prolapso mitral, que cursó internación en varias oportunidades por fiebre, que a pesar de varios estudios complementarios no arribaban a diagnóstico, y se decide controlar la temperatura por personal de salud, y observaron cómo no presentó más registros febriles. Todos los ingresos nosocomiales se asociaron a épocas de exámenes académicos.

La fiebre facticia es un trastorno facticio, enfermedad fingida, la cual es consciente, y tiene como objetivo un incentivo interno (mostrarse enfermo).
En su patogenia se cree que participa el stress, trastorno de la personalidad y factores psicodinámicos.
Se necesita de la astucia del médico con las herramientas clínicas habituales (por ejemplo, la historia, el examen físico, estudios de laboratorio). 
Se caracteriza por:

• Una historia que parece casi increíble o demasiado bueno para ser verdad.
• Los síntomas son vagos, mal definidos y no se ajustan a entidades diagnósticas concretas.
• En quienes un procedimiento invasivo no provocan reacciones de ansiedad habituales. 
• Son muy inteligentes y tienen la capacidad de recordar los detalles importantes de su historia, por lo que la detección temprana no es la regla general, salvo en casos extraordinariamente extraños o extravagantes.

Aumentan  costo de hospitalización, diagnóstico y tratamiento.
Se clasifica en dos: fiebre fraudulenta y la autoprovocada: La fiebre fraudulenta suele caracterizarse por aspecto saludable del paciente, bradicardia durante los episodios “febriles”,  falta de respuesta a antipiréticos y normalidad de los tests de laboratorio. La autoprovocada, en cambio, se presenta como abscesos polimicrobianos o bacteriemias sin causa aparente.
Existe un amplio espectro de formas clínicas de la enfermedad, el síndrome de Munchausen es la forma más extrema en la que los pacientes buscan múltiples procedimientos invasivos que pueden presentar riesgos graves para la vida. El tratamiento de esta patología es interdisciplinario (10).

Por último, puede ser que no se arribe a ningún diagnóstico, algo frecuente en las últimas series, en un estudio realizado por Knockaert, Dujardin y Bobbaers, publicado en el año 1996, se ha demostrado que a la mayoría de los “sin diagnóstico” les va bien, que la fiebre se autolimita, y la mortalidad fue inferior al 5%, siendo la mitad de ellos probablemente asociada a la FOD (11).

Bibliografía:

1          PETERSDORF RG, BEESON PB. Fever of unexplained origin: report on 100 cases. Medicine (Baltimore) 1961; 40:1.
2          DURACK DT: Fever of unknown origin. En: Mackowiak PA, ed. Fever. Basic Mechanisms and Management. 2nd. ed. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1997: 237-249.
3          M. AFFRONTI, P. MANSUETO, M. SORESI, A. M. ABBENE, A. AFFRONTI,  M. VALENTI, L.,  GIANNITRAPANI, G. MONTALTO. Low-grade fever: how to distinguish organic from non-organic forms. Disclosures Int J Clin Pract. 2010;64 (3):316-321. 
4          HAROLD W. HOROWITZ, M.D. N Engl J Med 2013; 368:197-199.
5          JILL TOLIA, MDA,B,*, LEON G. SMITH, MDA. Fever of Unknown Origin: Historical and Physical Clues to Making the Diagnosis. Infect Dis Clin N Am 21 (2007) 917–936
6.         ADJELIC S. Testicular tumor with clinical picture of febricity of unknown etiology, Turk pediat 2010 52(6); 665-7.
7.         BECERRA NAKAYO ET COL. Análisis de costo-efectividad en el diagnóstico de fiebre de origen desconocido y el papel de la F-FDG PET-TC: propuesta de algoritmo diagnóstico. Rev Esp Med Nucl, 2011, 340.
8          ZOHAR KEIDAR, GURMAN-BALBIR, GAITINI AND ORA. Fever of unknown origin: the role of F-FDG PET/CT. Journal of Nuclear Medicina, 2008.
9          BLEEKER-ROVERS ET COL. A prospective multi-centre study of the value of FDG-PET as part of a structured diagnostic protocol in patients with fever of unknown origin. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2007, 34; 694-703.
10        VARGHESE, TROWBRIDGE AND DOHERTY. Investigating and managing pyrexia of unknown origin in adults. Clinical Review.
11        HERZBERG JH, WOLFF SM. Chronic factitious fever in puberty and adolescence: a diagnostic challenge to the family physician. psychiatry med 1972; 3:205.
12        A BANERIEE. Factitious disorders presenting as acute emergencies. Postgrad Med J. 1994 February; 70(820): 68–73.
13        KNOCKAERT, DUJARDIN AND BOBBAERS. Long-term follow-up of patients with undiagnosed fever of unknown origin. Arch Intrn Med, 1996, 155(6);618-20.