Discusión del caso clínico

Dra. Valeria Pussetto

A modo de resumen el caso clínico consiste en una mujer de 38 años, con antecedente de lupus eritematoso sistémico y nefropatía lúpica, con requerimiento inicial de hemodiálisis y posterior trasplante renal. Que presenta además una historia de múltiples rechazos del injerto (última biopsia renal con rechazo crónico humoral) y numerosos esquemas de inmunosupresión.
Cursó una internación reciente por cuadro caracterizado por fiebre, tos seca y disnea, interpretado como neumonía adquirida de la comunidad por el que recibió tratamiento con ampicilina-sulbactam, claritromicina y oseltamivir; con una buena respuesta inicial. Sin embargo 24 horas posteriores a la externación comienza nuevamente con fiebre y escalofríos, malestar general y dolor en hipocondrio derecho; constatándose, además, hepatomegalia, anemia, leucocitosis, aumento de enzimas de colestasis y de reactantes de fase aguda (velocidad de eritrosedimentación, proteína C reactiva y procalcitonina) y compromiso pulmonar evidenciado por un infiltrado micronodulillar bilateral en tomografía de tórax.

Como puntos a tratar en la presente discusión me planteo:

• Diagnóstico diferencial del síndrome febril en pacientes trasplantados.
• Análisis de las causas infecciosas y no infecciosas que puedan explicar las manifestaciones clínicas en esta paciente.
• Interpretación de la elevación de reactantes de fase aguda, en particular de los niveles de procalcitonina, en esta paciente.
• Inmunosupresión y rechazo agudo del injerto en presencia de infección.

El diagnóstico diferencial de un síndrome febril en un paciente trasplantado es complejo.
La infección es la causa más frecuente; sin embargo no se debe olvidar que puede corresponder también a un efecto adverso de algunas drogas inmunosupresoras o ser la expresión de rechazo del injerto. Además, muchas veces responde a más de una causa concomitante.
La aproximación diagnóstica dependerá del tiempo transcurrido desde el trasplante, de los síntomas acompañantes y de los antecedentes.
Frente a un paciente trasplantado con diagnóstico presuntivo de infección debe tenerse en cuenta la historia de la evolución del trasplante.

• Función del injerto.
• Incidencia de rechazos.
• Inmunosupresión de mantenimiento.

Las infecciones postrasplante constituyen complicaciones frecuentes y graves. Son causa de morbi-mortalidad y compiten con los fenómenos inmunológicos como responsables del fracaso del procedimiento. Se presentan con frecuencia con síntomas poco específicos, imitando otras complicaciones como el rechazo o la toxicidad farmacológica. El correcto tratamiento de las infecciones en el receptor de un trasplante se ve dificultado por la toxicidad y las interacciones entre los fármacos antimicrobianos y los inmunosupresores, así como por la escasa tolerancia de estos pacientes a ciertos procedimientos diagnósticos agresivos necesarios para establecer un diagnóstico de certeza.
Se distinguen:

• Infecciones intrahospitalarias. Que no difieren etiológicamente de las del resto de los pacientes; las del tracto urinario y del sitio quirúrgico suelen ser las más frecuentes.
• Infecciones transmitidas por el órgano trasplantado, se pueden manifestar en cualquier momento del postrasplante. La evaluación pretrasplante permite estimar el riesgo de transmisión.
• Reactivación de infecciones latentes, que dependerá de la intensidad de inmunosupresión, de la función del injerto, de la coexistencia de infecciones inmunomoduladoras y del adecuado cumplimiento de las medidas de prevención.
• Infecciones de la comunidad pueden ser oligosintomáticas, sobre todo en períodos de inmunosupresión máxima; o bien tener un curso tórpido, rápido y severo.

La evaluación infectológica del receptor y del donante en el pretrasplante permite estimar la magnitud del riesgo tanto de la reactivación de infecciones latentes como de la adquisición de infecciones transmitidas por el órgano trasplantado.
Un concepto fundamental en este tipo de pacientes es que las infecciones se presentan en 3 períodos secuenciales después del trasplante, con un grado de superposición importante y en forma paralela a la intensidad de la inmunosupresión post trasplante.
Se pueden definir tres momentos.

• Postrasplante inmediato. Abarca desde la cirugía hasta los primeros treinta días postrasplante. Es un período de intensa inmunosupresión. Se presentan característicamente infecciones nosocomiales,en especial infección urinaria, del sitio quirúrgico, neumonía y diarrea por clostridium. Su aparición dependerá de la estadía hospitalaria, de la gravedad del paciente, del grado de invasión instrumental que ha sufrido, de la presión antibiótica selectiva y de las medidas de control de infecciones intrahospitalarias.
• Postrasplante precoz. Desde el primer hasta el sexto mes. Los efectos de la medicación inmunosupresora son máximos. Es el periodo de reactivación de las infecciones latentes, transmitidas por el donante y asociadas al déficit de inmunidad celular. Se asocia típicamente con infecciones oportunistas por la aparición de Citomegalovirus, Pneumocystis jiroveci y Aspergillus.
• Postrasplante tardío. A partir del sexto mes cobran importancia las infecciones adquiridas de la comunidad. Sin embargo se distinguen dos tipos de pacientes; aquellos con buena función del injerto e inmunosupresión mínima, en quienes es válido orientar el diagnóstico a las infecciones de la comunidad;  y aquellos con evolución tórpida, múltiples episodios de rechazo y disfunción del injerto, que siguen teniendo riesgo elevado de infecciones propias de la inmunosupresión profunda.

Teniendo en cuenta la paciente en cuestión, recordemos que presenta un síndrome febril, con compromiso respiratorio clínico e imagenológico y dolor hipocondrio derecho, hepatomegalia y elevación de enzimas de colestasis; en el contexto del periodo de postrasplante tardío, pero con historia de múltiples rechazos e inmunosupresión profunda. Analizaré las causas infecciosas que deberían considerarse.
Entre las infecciones bacterianas, además de las bacterias comunitarias, la infección activa por Mycobacterium tuberculosis siempre debe sospecharse en los receptores de trasplante renal, ya que su prevalencia es de 20 a 70 veces mayor que en la población general. Presenta una estrecha relación con el grado de inmunosupresión, especialmente con la dosis administrada de esteroides. La manifestación clínica más frecuente es la afectación pulmonar. Radiológicamente puede remedar una neumonía adquirida en la comunidad, presentarse en forma de lesiones nodulares (con o sin cavitación) o con un patrón miliar micronodular. Se ha descrito la afectación extrapulmonar de prácticamente cualquier órgano y es más frecuente que en la población general; puede ser muy poco expresiva (incluso exclusivamente como síndrome febril). Puede ocurrir como como reactivación de una infección latente, transmitida por el órgano trasplantado o adquirida de novo en el período postrasplante precoz o tardío. Por lo que considero éste un diagnóstico a sospechar en esta paciente.
Otras infecciones bacterianas oportunistas como Listeria monocytogenes o Nocardia asteroides son poco frecuentes y, en general, incluyen el compromiso del sistema nervioso central. Por lo que las considero muy poco probables como diagnóstico diferencial.
En relación a las infecciones virales comunes y oportunistas, los receptores de trasplante de órganos sólidos se encuentran especialmente predispuestos. Pueden adquirirlas a partir del órgano donante, de la comunidad o mediante la reactivación de los virus latentes. Aparte de los efectos nocivos directos de muchos de estos virus, debe destacarse el comportamiento inmunomodulador e inflamatorio de algunos, capaces de producir efectos indirectos de gran importancia, como rechazo agudo o crónico del injerto, o favorecer otras infecciones oportunistas.
La extensa familia de los virus herpes y, muy notablemente el Citomegalovirus (CMV) y el virus de Epstein barr (VEB), se encuentran entre los patógenos virales oportunistas más frecuentes. Les siguen en frecuencia e importancia el virus del Herpes simple (VHS), el virus de la Varicela-zoster (VVZ) y el virus del Herpes humano tipo 6 (VHH-6). En las últimas dos décadas se han añadido dos nuevos tipos de virus herpes, los virus del Herpes humano tipo 7 y el tipo 8 (VHH-7, VHH-8), causantes de enfermedad proliferativa o neoplásica determinada en estos pacientes trasplantados. A una cierta distancia aparecen otras familias de virus como Papilomavirus (VPH), Poliomavirus (virus BK y virus JC) y Eritrovirus B19 (antes Parvovirus B19). Entre los virus comunitarios, prácticamente cualquiera de ellos puede causar infecciones, cabe destacar por su relevancia en los últimos tiempos virus respiratorios como el virus Sincitial respiratorio (VRS), virus Influenza y Parainfluenza.
Las manifestaciones clínicas son muy variadas; desde cuadros poco expresivos u oligosintomáticos, con presencia de tan sólo fiebre y viremia detectable, hasta procesos de enorme gravedad, bien por grave daño estructural y funcional del órgano trasplantado (más predispuesto a la infección y a una mayor lesión) o de otros órganos diana (por especial tropismo de algunos virus), bien por el carácter de enfermedad diseminada y multisistémica que en algunos puede llegar a desarrollarse.
La paciente en cuestión presenta serología para VEB y Parvovirus B19 negativas, por lo que ambos diagnósticos fueron descartados. La ausencia de lesiones cutáneas aleja a los virus Herpes simplex y Varicela zoster como diagnósticos probables.
En relación a Citomegalovirus, representa la infección viral más frecuente en los receptores de trasplante renal, siendo la principal causa de morbilidad. Está ampliamente distribuido en la población general con una seroprevalencia que varía de 30 al 97%.  En inmunocompetentes la primoinfección produce un cuadro clínico no patognomónico que llega a resolverse espontáneamente sin mayores complicaciones, quedando el virus en forma latente durante toda la vida del individuo, el cual puede presentar períodos de reactivación. En pacientes inmunocomprometidos, una infección primaria o reactivación puede dar lugar a complicaciones, como encefalitis, miocarditis, hepatitis o neumonía fulminante.

• Infección por CMV: evidencia de replicación del virus sin considerar los síntomas.
• Enfermedad por CMV. Evidencia de infección con síntomas atribuibles. Puede categorizarse:
• Síndrome viral: viremia más alteraciones inespecíficas del laboratorio (leucopenia, trombocitopenia, alteraciones en el hepatograma o en la función del injerto) o manifestaciones clínicas inespecíficas (fiebre, astenia, mialgias).
• Enfermedad invasiva o visceral: manifestaciones clínicas con identificación del virus en los parénquimas afectados con o sin viremia (neumonitis, hepatitis, retinitis, enfermedad gastrointestinal).

La infección activa por CMV es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de otras  infecciones oportunistas (enfermedad fúngica invasiva, bacteriemia, síndrome linfoproliferativo postrasplante asociado a VEB), rechazo agudo y disfunción crónica del injerto. Las características inmunomoduladoras de la infección por CMV, la sinergia con otros virus y la supresión en la producción de citoquinas son la base fisiopatogénica de dichos fenómenos.
Los principales determinantes de riesgo para la adquisición de este virus son:

• Status serológico del donante-receptor: evaluado mediante detección de anticuerpos IgG. El trasplante de un órgano seropositivo a un receptor seronegativo es el principal factor de riesgo para la infección.
• Inmunosupresión:

Los anticuerpos antilinfocitos (timoglobulina) aumentan el riesgo de infección por CMV debido a su capacidad de estimular la iniciación de la replicación del virus latente. Los inhibidores del calcineurin y corticoides a altas dosis son capaces de mantener activa la replicación viral. Los pacientes trasplantados que reciben tratamiento con esteroides y micofenolato mofetil presentan una mayor incidencia.
El diagnóstico puede realizarse por estudios serológicos, donde la presencia de IgG anti-CMV indica contacto previo con el virus, mientras que la de IgM anti-CMV infección en curso. Sin embargo en inmunocomprometidos la producción de anticuerpos suele estar afectada, por lo que el diagnóstico mediante la detección de éstos puede ser dificultoso. Por ello se utilizan otras técnicas; a saber:

• Antigenemia pp65. Análisis semi-cuantitativo basado en la detección de las células infectadas en sangre periférica. Aunque no es totalmente cuantitativa, que puede proporcionar una estimación de la magnitud de la carga viral a partir del número de células infectadas. Sensibilidad cercana al 100% para el diagnóstico de la enfermedad, mientras que para la infección asintomática la sensibilidad es del 60 al 70%. El valor predictivo positivo es de 40-60%.
• PCR.  Las técnicas moleculares basadas en PCR son más sensibles (100%), más rápidas y tienen menor riesgo de contaminación que la antigenemia. Generalmente preceden a la antigenemia en una media de 10 días. Por tanto se prefiere la utilización de esta técnica, no obstante el uso de antigenemia es aceptable.

PCR cualitativa: Resulta útil para el diagnóstico inicial de transmisión en los pacientes seronegativos en el momento del trasplante.
PCR cuantitativa. Permite cuantificar la cinética viral; es la técnica más recomendable para el monitoreo y diagnóstico de la infección. Sensibilidad 80-100%. Valor predictivo negativo 64%. Valores de carga viral por encima de 10.000 copias son altamente predictivos de enfermedad por CMV. La carga viral puede ser determinada en muestras de plasma o sangre entera, siendo en esta última significativamente más sensible.

Por lo expresado previamente, y teniendo en cuenta el cuadro clínico y la presencia de antígeno pp65 positivo, considero que nuestra paciente presenta enfermedad por citomegalovirus.

Tratamiento.
El ganciclovir intravenoso ha sido utilizado con éxito en más de treinta ensayos no controlados aleatorios, para el tratamiento de receptores de trasplante de órganos sólidos con enfermedad por CMV y ha sido considerado el pilar de la terapia. La dosis es 5 mg / kg dos veces por día. La duración de la terapia en los ensayos varió de 2 a 4 semanas. El valganciclovir a una dosis de 900 mg dos veces al día alcanza niveles similares.
En general, las pruebas de diagnóstico molecular se pueden utilizar para adaptar la duración de la terapia antiviral en cada paciente en función de aclaramiento de carga viral o de antigenemia. El riesgo de recaída es menor en los pacientes que no tienen carga viral detectable al final de la terapia. Por lo tanto, en los pacientes con evidencia de viremia por CMV se debe mantener la terapia hasta que la misma (medida ya sea por la antigenemia o PCR) se encuentre por debajo del valor umbral negativo para determinado test, aunque dicho umbral no ha sido bien definido hasta la actualidad.

Por último, debemos considerar las infecciones micóticas; que constituyen uno de los problemas más preocupantes en los receptores de trasplante de órganos sólidos. Si bien su incidencia es baja, alrededor de 1 al 14%; su morbi-mortalidad es elevada. El patógeno aislado con mayor frecuencia es Cándida spp. Y el sitio más frecuentemente afectado es el tracto urinario. Las infecciones por especies del género Candida, Aspergillus, Cryptococcus neoformans y Pneumocystis jiroveci conforman la tétrada de agentes fúngicos que afectan a estos pacientes.
Los factores de riesgo para su adquisición incluyen: diabetes, trasplante cadavérico, dosis elevadas o prolongadas de corticoesteroides, enfermedad por CMV, utilización de catéteres urinarios y anormalidades anatómicas de la vía urinaria y, por supuesto, el nivel de inmunosupresión.
Algunos inmunosupresores presentan efecto antifúngico y proporcionan un efecto protector: calcineurínicos, micofenolato, sirolimus y everolimus.
Considero que la baja incidencia de estas infecciones y la buena evolución y respuesta al tratamiento (antibiótico y antiviral) instaurado en esta paciente, hacen poco probable este diagnóstico. Dado que la presencia de alguna de ellas sin el tratamiento adecuado hubiera determinado la típica evolución aguday tórpida que las caracteriza. Sin embargo, debido a su elevada mortalidad, creo fundamental su búsqueda sistemática en pacientes con inmunodepresión profunda como en el caso en discusión.

Por otra parte, considerando que el síndrome febril se produce en el contexto de una enfermedad autoinmune (LES), otro diagnóstico a tener en cuenta debería ser la reactivación de la misma.
En este sentido, distinguir los brotes de la enfermedad y la presencia de infección resulta muchas veces difícil; dado que las manifestaciones clínicas en ambos procesos son similares. Además, los marcadores de infección como leucocitosis y elevación de reactantes de fase aguda: velocidad de eritrosedimentación (VES) o proteína C reactiva (PCR), también pueden encontrarse durante las reactivaciones de enfermedades autoinmunes, como el lupus; lo cual limita el uso de los mismos para el diagnóstico diferencial que resulta fundamental, dado que se deben tomar conductas terapéuticas contrapuestas.
Por tal motivo se ha investigado la utilidad de nuevos marcadores serológicos para distinguir exacerbaciones de lupus de infección. La procalcitonina (PCT) se ha propuesto como un biomarcador de infecciones y su utilización se ha estudiado en enfermedades autoinmunitarias, particularmente en pacientes con LES. Es producida por las células C de la glándula tiroides como una proteína precursora de calcitonina, aunque también se ha demostrado su producción en pulmón, hígado, páncreas, colon y otros órganos. Se comporta como un reactante de fase aguda, similar a otros como la PCR. Su producción estaría estimulada por los estados inflamatorios, incluyendo las infecciones. En individuos sanos sus niveles séricos normalmente son indetectables (< 0,05 ng/ml) al igual que en infecciones virales; mientras que se elevan rápidamente en los pacientes con infecciones bacterianas o fúngicas severas, por lo que sería útil para el diagnóstico de infección bacteriana sistémica. Sin embargo, no se ha establecido su utilidad como marcador de infección bacteriana en pacientes con enfermedades autoinmunes.
Un meta-análisis de nueve estudios prospectivosque evaluó el uso de la procalcitonina y PCR como biomarcadores de infección bacteriana como la causa de fiebre en pacientes con enfermedades autoinmunes, arrojó los siguientes resultados:

• La procalcitonina tuvo mayor valor diagnóstico que la PCR para diferenciar entre infección bacteriana y exacerbación en pacientes con una enfermedad autoinmunitaria.
• La procalcitonina fue más específica que la PCR como marcador de infección bacteriana, mientras que la PCR fue más sensible.

Si bien son escasos los estudios publicados, en ocasiones con diseños retrospectivos y con bajo número de pacientes, se ha visto que la PCT, como biomarcador de infección, muestra varias ventajas. La evidencia, hasta el momento, permite concluir que:

• La procalcotonina es un marcador útil y precoz (elevación durante el período febril temprano) de infección bacteriana en pacientes con altos niveles de PCR.
• Un nivel sérico de PCR <1,0 mg / dl indica la ausencia de infección bacteriana.
• Cuando es ≥ 1,0 mg / dl, debe medirse la procalcitonina.
• Niveles de procalcitonina mayores de 0,5 ng / ml sugieren infección bacteriana. Aunque niveles inferiores no la excluyen.
• Especificidad 97%.
• Sensibilidad 76%.
• Sus niveles no se modifican en la insuficiencia renal ni con el tratamiento inmunosupresor.
• Mejor comportamiento que la PCR para la detección de infecciones bacterianas en general, con un descenso en correlación con la defervescencia del proceso infeccioso.

Por lo tanto, la  medición de la procalcitonina es un procedimiento clínicamente útil para identificación de la causa de la fiebre en pacientes con una enfermedad autoinmunitaria. Sin embargo:

• Se necesitan diferentes niveles de corte para optimizar su capacidad discriminativa para diferentes enfermedades autoinmunes.
• Se requieren estudios prospectivos, controlados, con un mayor número de pacientes, para evaluar con mayor solidez su utilidad en el diagnóstico de pacientes lúpicos con síndrome febril.
• Como cualquier método complementario no reemplaza el razonamiento clínico, la importancia de la anamnesis y el examen físico reiterado.

En la paciente en cuestión, algunos datos como la ausencia de empeoramiento de la falla renal y de eritrocitos dismórficos en el sedimento, así como un laboratorio inmunológico negativo (FAN, anti-ADN y complemento); alejan la reactivación lúpica como diagnóstico diferencial. Asimismo, la elevación de los reactantes de fase aguda (en especial de la procalcitonina) en coincidencia con el inicio del síndrome febril y en el contexto de inmunosupresión, podría interpretarse como un dato más a favor del posible origen infeccioso de este cuadro.

Por último, el rechazo inmunológico debe sospecharse con fuerza en todo paciente que presente fiebre, dolor a nivel del injerto o disminución de la diuresis.
En caso de sospecha de rechazo agudo, han de descartarse inmediatamente otras posibles causas de disfunción del injerto.
El rechazo crónico o disfunción crónica del injerto tiene un origen multifactorial y ocurre como consecuencia del engrosamiento de la pared vascular y el consiguiente defecto de perfusión del injerto. Existen diferentes circunstancias que se han asociado con un mayor riesgo de rechazo crónico: número y severidad de los rechazos agudos, mala cumplimentación de la terapia inmunosupresora, la compatibilidad HLA, hipertensión, hiperlipemia, la presencia de aloantígenos y lainfección por CMV, entre otros. No obstante el rechazo crónico parece ser el punto final de un proceso complejo cuyos auténticos mecanismos no están suficientemente claros.
Los inmunosupresores utilizados para prevenir el rechazo del injerto, interfieren en diferentes lugares de la cascada de activación de los linfocitos T y B.
1. La ciclosporina (CSA) y tacrolimus (TAC) inhibe la transcripción de citocinas.
2. La azatioprina (AZA) y el mofetil micofenolato (MMF) inhiben la síntesis de nucleótidos.
3. Inhibidores del TOR: sirolimus o rapamicina y everolimus, inhiben la transducción de la señal de factores de crecimiento.
Los regímenes de inmunosupresión incluyen: inducción, mantenimiento y rescate. La inmunosupresión de inducción es una profilaxis del rechazo relativamente intensa que se utiliza en el momento del trasplante y no se puede mantener en el tiempo por sus efectos tóxicos. Las pautas de mantenimiento son de menor potencia pero permite su uso más prolongado (menores efectos secundarios). Los tratamientos de rescate son similares a los de inducción en cuanto a su intensidad y potencia pero difieren en que son aplicados en respuesta a un episodio de rechazo.
Ante la presencia de infección por CMV se recomienda disminuir la inmunosupresión de mantenimiento a los menores límites posibles para evitar rechazo y con el objetivo secundario de disminuir la toxicidad medular de la combinación terapéutica.

A modo de conclusión, nos encontramos ante una paciente con antecedente de lupus eritematoso sistémico y nefropatía lúpica, trasplantada renal, en período postrasplante tardío, pero con una historia de múltiples rechazos de injerto y una inmunosupresión profunda. Con diagnóstico de enfermedad por citomegalovirus, que justifica prácticamente todo el cuadro clínico y las alteraciones en los estudios complementarios encontradas.
Sin embargo, si bien no hubo aislamiento en los cultivos microbiológicos, considero que la coexistencia de una infección de origen bacteriano es altamente probable; debido a los siguientes fundamentos:

• La presencia de hemocultivos negativos no es suficiente para excluirla.
• La importante elevación de la PCR y procalcitonina temprana en relación al inicio de la fiebre,  no se justificaría completamente por una infección de origen viral ni por una reactivación de su enfermedad de base (LES).
• La excelente respuesta al tratamiento antibiótico, además del antiviral.
• En estos pacientes el síndrome febril puede responder a más de una causa concomitante.

Por lo tanto creo fundamental la sospecha de infecciones bacterianas y su tratamiento precoz, teniendo en cuenta la alta frecuencia y la evolución fatal que suelen presentar las mismas en este tipo de pacientes.
La coexistencia de una infección micótica es muy poco probable, dada la buena evolución que presentó la paciente sin tratamiento antifúngico. Sin embargo creo correcta su búsqueda sistemática teniendo en cuenta su elevada mortalidad y el grado de inmunosupresión de la paciente.
Por último, en relación al tratamiento de la enfermedad por Citomegalovirus, considero que se debe continuar con valganciclovir, con los respectivos controles de viremia hasta la negativización de la misma. Asimismo, se deberá continuar con la inmunosupresión de mantenimiento a la menor dosis posible que permita evitar la aparición de rechazo agudo.

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