Discusión del caso clínico

Dra. Laura Garrido

Discutimos el caso de una paciente de 51 años con antecedente de Leucemia Linfoblástica Aguda en remisión completa, actualmente en tratamiento de mantenimiento, que cursó múltiples internaciones por neutropenia febril y presenta fiebre de 6 semanas de evolución.

Los objetivos de esta discusión son: describir las posibles causas de fiebre en esta paciente, y plantear métodos de estudio para arribar a un diagnóstico.

La primera pregunta que me planteo es: ¿estamos frente a una fiebre de origen desconocido (FOD)?

En 1961 Petersdorf and Beeson definen a la FOD como fiebre de duración mayor a 3 semanas sin diagnóstico, luego de una semana de estudios en un medio hospitalario. En 1991 Durack y Street presentan una nueva clasificación de la FOD : FOD clásica, FOD en pacientes inmunodeficientes (especialmente en neutropénicos), FOD nosocomial y FOD en HIV. Por cuanto vamos a estudiar ésta paciente como Fiebre de origen desconocido.

 Ante esto surge otro planteo: ¿En qué categoría podríamos incluir a ésta paciente? A pesar de no haber presentado neutropenia durante la internación actual, y que su enfermedad de base está en remisión, la paciente presenta una inmunodeficiencia secundaria al tratamiento inmunosupresor (Metrotexate y la 6-Mercaptopurina), por lo cual la incluimos en la categoría de inmunodeprimidos.

Las causas más frecuentes de FOD en pacientes inmunodeprimidos son:

• Infecciones asociadas a catéter
• Endocarditis infecciosa
• Infecciones bacterianas
• Infecciones por Micobacterias
• Infecciones por hongos
• Infecciones virales (herpes, CMV, VVZ)
• Trombosis venosa
• Fármacos
• Neoplasias

Voy a discutir sólo las que considero en ésta paciente.
Infecciones bacterianas:

Éste diagnóstico lo considero alejado porque contamos con hemocultivos negativos, se encuentra en tratamiento antibiótico de amplio espectro sin respuesta clínica  a los mismos, y los estudios de imágenes no muestran la presencia de focos piógenos ocultos.

Infecciones virales:
Los virus que con mayor frecuencia son responsables de infecciones en éstos pacientes son: Citomegalovirus, Virus Herpes Simple, y Virus Varicela Zóster.
El espectro clínico de las mismas puede variar desde cuadros oligosintomáticos que cursen solo con fiebre, hasta cuadros muy floridos y severos.
Las infecciones por citomegalovirus son más frecuentes en pacientes con leucemias agudas durante la fase de inducción del tratamiento. Se presentan como: neumonía, enterocolitis, hepatitis, encefalitis y más raramente retinitis.
Por otro lado, el virus de herpes simple produce lesiones similares a las que produce la mucositis post quimioterapia con la que debe hacerse diagnóstico diferencial.
En el caso del virus varicela zóster, es más frecuente en pacientes con linfomas, y el 95% se debe a reactivación de infecciones previas.
Éste diagnóstico, también parece poco probable porque no hay datos clínicos en el examen físico que nos hagan sospechar éstas infecciones, la TAC de alta resolución de cráneo y tórax no presentan imágenes compatibles con neumonía, ni con infecciones del SNC, agregado al fondo de ojo y examen oftalmológico normal, descartando la retinitis.
Endocarditis Infecciosa:
Es una causa frecuente de FOD, para su diagnóstico se utilizan los Criterios de Duke modificados, que incluye criterios mayores y menores, entre los mayores se destacan los rescates bacteriológicos en los hemocultivos y los hallazgos ecocardiográficos.
En nuestra paciente, los hemocultivos son negativos, por lo que deberíamos considerar la endocarditis infecciosa con hemocultivos negativos. Ésta entidad se define como la que presenta al menos 3 muestras de hemocultivos negativos luego de 7 días de incubación de los mismos. Las condiciones que se asocian son: administración de antibióticos previo a la toma de cultivos, y los gérmenes atípicos y de crecimiento lento como Coxiella, Bartonella, Brucella y microorganismos del grupo HACEK.
Los datos a favor de éste diagnostico son: fiebre persistente, antecedente de múltiple accesos venosos, administración de antibióticos de amplio espectro y la inmunodepresión en ésta paciente.
Los datos que nos alejan de éste diagnóstico son: que presenta solo un criterio menor de Duke (fiebre mayor a 38°C), ecocardiograma transtorácico que no evidenció hallazgos compatibles con endocarditis infecciosa y la ausencia de signos clínicos. Por lo anteriormente expuesto, considero a éste diagnóstico como alejado, pero me surge otro planteo: ¿tendría indicación  la realización de un ecocardiograma transesofágico?
De acuerdo a un artículo de revisión, el ecocardiograma transtorácico tiene una sensibilidad de 63% y especificidad de 98% para la detección de vegetaciones valvulares, y se lo considera como método de primera elección para el diagnostico de endocarditis infecciosa, y se reservaría el ecocardiograma transesofágico (sensibilidad de 98% y especificidad de 100% para detección de vegetaciones a nivel valvular) para las situaciones en que la imagen brindada por el ecocardiograma transtorácico  sea dudosa, o, cuando éste no presente hallazgos compatibles y haya una alta sospecha clínica.
Infecciones fúngicas Invasivas (IFI):
Son producidas por los siguientes hongos, en orden de frecuencia: Candida, Aspergillus, Pneumocystis Jiroveci, Criptococo Neoformans y más raros: Fusarium y Zigomicetos entre otros.
Los factores de riesgo para adquirir estas infecciones son: uso de antibióticos de amplio espectro, inmunodepresión, nutrición parenteral, catéteres intravasculares.
Las especies de Cándida pueden producir múltiples cuadros clínicos: muguet, esofagitis, endoftalmitis, candidiasis crónica hepatoesplénica, candidemia. Puede  cursar con síntomas de acuerdo al foco infeccioso, o, solo con fiebre y afección del estado general.
Aspergillus produce infecciones a nivel de senos paranasales, SNC, y, neumonía. La TACAR y el Galactomanano pueden ayudar a establecer el diagnóstico.
Los datos clínicos a favor de éste diagnostico  son: los factores de riesgo de ésta paciente, la respuesta parcial al Voriconazol, y la fiebre prolongada.
Los datos que están en contra de éste diagnóstico son: Cultivo micológico negativo, galactomanano negativo, TACAR que no muestra imágenes pulmonares ni hepatoesplénicas compatibles con infecciones fúngicas, fondo de ojo sin signos de endoftalmitis.
Considero a éste diagnóstico como probable.
Infecciones por micobacterias:
Tanto Mycobacterium Tuberculosis, como las micobacterias atípicas (Avium, Intracellulare, Kansaii) pueden producir enfermedad pulmonar y diseminada.
La enfermedad pulmonar se diagnóstica a través de las imágenes en Rx de tórax,  TACAR,  examen directo, cultivo e histopatología de muestras de esputo, BAL, o biopsia pulmonar.
La enfermedad diseminada  se manifiesta con fiebre prolongada, sudoración nocturna, pérdida de peso, astenia, hepatoesplenomegalia, anemia y adenopatías intraabdominales. Podemos sospechar éste diagnóstico con  una TACAR de abdomen donde pueden evidenciarse hepatoesplenomegalia y  adenopatías intraabdominales. El diagnóstico se puede hacer con examen  directo, cultivo e histopatología de biopsia ganglionar o hepática.
A favor de éste diagnóstico tenemos los siguientes datos:
Fiebre prolongada, sudoración, inmunodepresion, FAL aumentada, antecedente de un familiar on TBC, hallazgos tomográficos ( hepato esplenomegalia, adenopatías, nódulo calcificado).
Por cuanto lo considero probable.
Ahora me pregunto: ¿estaría indicada la BFC con BAL y/o biopsia?
Las indicaciones de BFC para el diagnóstico de TBC son:

1. Imposibilidad de obtener esputo representativo
2. Esputo negativo y elevada sospecha clínica
3. Necesidad de diagnóstico urgente
4. Potencial diagnóstico alternativo que requiera BFC

Considero que la broncofibroscopía es un método de diagnóstico útil y que puede ser una herramienta más en el estudio de esta paciente.

Fármacos:
Los fármacos  que con mayor frecuencia se asocian a FOD son los que se muestran en la siguiente tabla.                                                                                                                                                                                                     

Nuestra paciente no está actualmente en tratamiento con éstas drogas, pero cualquier fármaco es potencialmente causa de fiebre, por lo que considero ésta causa como probable.
Enfermedad de base:
Nunca debe asumirse la enfermedad de base como causa de fiebre hasta no descartarse otras patologías.
Los datos a favor de éste diagnostico son: Fiebre, sudoración, TAC que muestra múltiples adenopatías, hepatomegalia y esplenomegalia. Anemia, trombocitopenia y aumento de la VES. Pero la punción de medula ósea descarta la recidiva de la enfermedad. Aunque aún está pendiente la anatomía patológica de la nueva biopsia de medula ósea.
La sociedad Española de Medicina interna propone el estudio de la FOD en 3 fases. Con nuestra paciente estaríamos en la última fase que incluye los métodos invasivos como las biopsias, y el PET scan.

Me pregunto, ¿el PET-TC nos ayudaría a llegar al diagnóstico de la FOD en ésta paciente?
La tomografía por emisión de positrones con 2-fluoro-2-desoxi-D-glucosa marcada con flúor 18, es un buen marcador de enfermedades malignas y procesos inflamatorios e infecciosos debido al aumento de consumo de glucosa por parte de los mismos por lo que sería una buena prueba complementaria para el diagnóstico de FOD. En distintas series se observó que contribuyó al diagnóstico en casi el 50% de los casos.
…y  ¿la colestasis?
Nuestra paciente presenta también transaminasas y bilirrubina normales, pero elevación progresiva de enzimas de colestasis, TAC de abdomen que evidencia  hepatomegalia, y ecografía abdominal que informa  barro biliar y  vesícula alitiásica.
Por lo cual inicialmente podríamos descartar la patología obstructiva de la vía biliar, y deberíamos considerar la causas no obstructivas de colestasis, especialmente las que se refieren a hepatotoxicidad por drogas ya que la paciente se encuentra en tratamiento con Metotrexate, y éste fármaco provoca dos tipos de lesiones hepáticas: la esteatohepatitis no alcohólica, que parece más alejada, ya que la paciente presenta transaminasas normales y métodos de imágenes que no muestran hallazgos compatibles. Y la otra lesión que puede provocar a nivel hepático es la ductopenia por drogas, que es un fenómeno no dependiente de dosis y se manifiesta con un  aumento de GGT y FAL en el hepatograma. El diagnóstico se realiza con la biopsia hepática.
Conclusiones
Paciente de 51 años con antecedente de Leucemia Linfoblastica Aguda en remisión, en tratamiento de mantenimiento que presenta un cuadro de fiebre de origen desconocido y los diagnósticos que considero probables son:

• Infección fúngica
• Infección por micobacterias (TBC y no TBC)
• Fiebre por drogas

Por lo discutido previamente propongo:
Realizar biopsia de adenopatía.
Realizar BFC con BAL  y  eventual biopsia.
En una instancia posterior, de no llegarse al diagnóstico con la nueva PBMO, y los métodos antes planteados, considerar el PET-TC  para arribar al diagnóstico.
Estudiar la causa de colestasis y considerar la Biopsia hepática.

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