Patología

El concepto original patológico y topográfico fue cambiando en el tiempo a través del desarrollo de las distintas secuencias de resonancia magnética nuclear y de la respuesta a los tratamientos modificadores de la enfermedad. Esto llevó a dejar en claro que el sistema nervioso central de estos pacientes no sólo se afecta a nivel de las placas, sino también en cambios globales en la sustancia gris y en la denominada sustancia blanca de apariencia normal (NAWM= normal appearing white matter).

Dada la descripción de su ocurrencia perivenular es lógico imaginar que las placas serán encontradas más fácilmente en los lugares donde mayor densidad vascular hay, léase los nervios ópticos y el quiasma, los pedúnculos cerebelosos, sustancia blanca periventricular y la subcortical del prosencéfalo, y, las cordones laterales de la médula.

Pero no sólo se afecta la sustancia blanca y, hoy en día, se ha demostrado claramente el compromiso de la sustancia gris, tanto a nivel cortical como de los núcleos basales. En realidad la afectación de la corteza ya había sido descripta previamente, especialmente la atrofia en la secuencia MT (magnetization transfer en la RMN),  en los pacientes con forma primariamente progresiva o en las etapas progresivas de la enfermedad.

Las lesiones piales parecen ser específicas de esclerosis múltiple y no se verían en  otras enfermedades demielinizantes.

La inflamación linfocítica en la demielinización cortical es más escasa y dispersa. En pacientes portadores de infiltrados inflamatorios tipo folículo linfático las lesiones serían más agresivas.

Las corticales cursan con escasa alteración de la barrera hematoencefálica, de ahí el mínimo o nulo realce con gadolíneo, salvo en las corticosubcorticales donde el edema vasogénico es más evidente.

La atrofia cortical con pérdida neuronal es evidenciada por la RMN en la evolución de los pacientes con EM. Parte dependería del daño inflamatorio tisular local y parte de la degeneración walleriana a partir de lesiones de la sustancia blanca dependiente alejada.

La aparición de las nuevas técnicas de RMN (magnetization transfer, tensor de difusión y espectroscopia), han permitido demostrar muchas más lesiones que con las técnicas convencionales, llevando a la hipótesis que la esclerosis múltiple sería más bien una esclerosis difusa del encéfalo.

Hoy en día se acepta que la enfermedad desde el punto de vista imagenológico es 5 a 10 veces más activa que mirada clínicamente (nuevamente la teoría de la reserva cerebral).

En el pensamiento de pasos a seguir para llegar al daño de la mielina se comenzaría como paso 1, a la activación de las linfocitos Th0 en la periferia, los sobreregularían moléculas de adhesión al endotelio (paso 2), y responderían a gradientes de kemokinas locales (paso 3), con posterior secreción de metaloproteasas de la matriz endotelial e invasión (paso 4), y en el SNC se reactivan (paso 5), teniendo una participación activa en la biología  los elementos del mismo.

La base microscópica esta dada por la presencia de linfocitos y macrófagos que han atravesado los vasos y agreden al oligodendrocito, a su vaina de mielina y a los axones recubiertos por ellas. Lo han hecho aprovechando una sobre expresión de las moléculas de adhesión tisular del endotelio que permiten esa migración transvascular para iniciar el proceso inflamatorio, demielinización, remielinización, disfunción y eventual degeneración axonal, apoptosis del oligodendrocito y por último degeneración neuronal y gliosis de cicatrización.

En la EM existe la posibilidad, por alteración inmunológica, de no reconocer auto antígenos con inflamación y daño tisular. Se lo asemeja a una reacción contra transplantes.

Se han demostrado linfocitos T que reaccionan contra fragmentos de mielina y que son más resistentes a la apoptosis (lo que explicaría la poca respuesta a tentativas de sustancias anti CD4  como tratamiento).

El evento clave parece ser la activación periférica de ciertos linfocitos T ante antígenos de la mielina ya que fueron medidos en sangre de pacientes con EM. En personas normales hay células reactivas a antígenos de la mielina pero se encuentran en estado de reposo o inactivadas a razón de 1 por ml. de sangre.

Según la teoría de mimetismo molecular para la reactivación de la célula T necesita ser expuesta a un antígeno, como un fragmento de una proteína viral, que estructuralmente semeje una proteína de la mielina, presentado por una célula presentadora de antígenos, como macrófago o dendrítica, en asociación al MHC tipo 2 (HLA en el humano), en su variante DR-2 fundamentalmente. Necesita también la activación de moléculas coestimuladoras, fundamentalmente entre CD40 y CD40 ligando y entre B/ y CD28. También puede serlo por otra proteína presente normalmente en el cuerpo, por ejemplo por la butirofilina de la leche materna, la que daría una reacción cruzada con glicoproteína de la mielina del oligodendrocito (MOG). Estos células Th1 CD4+ activados secretan citokinas proinflamatorias como IL-1, IL-12, interferon gamma y factor de necrosis tumoral alfa (TNF), los que sobre regulan las moléculas de adhesión de las células endoteliales vasculares.

Las células T activadas expresan receptores para moléculas de adhesión, quemokinas y metaloproteasas de la matriz del endotelio, preparándose para enlentecer su desplazamiento, favorecer su rodamiento y al mismo tiempo, su unión al endotelio a través de sus moléculas de adhesión. Usando las metaloproteasas disuelve la matriz intercelular y ocurre la diapedesis. Transendotelial se encuentran las fibras de fibronectina y las utilizan como vías de tránsito y llegada al lugar de la inflamación, donde se hay expresadas citokinas inflamatorias que crean un gradiente de concentración con el ambiente intravascular atrayendo a las células T a través de sus receptores. Evitar la migración linfocitaria a través del endotelio llevó al desarrollo de moléculas conocidos como inhibidores selectivos de la adhesión (SAM) como una forma de disminuir la inflamación.

Al abrirse la barrera hematoencefálica (BHE) por acción de las metaloproteasas pueden pasar también anticuerpos plasmáticos.

Al pasar la BHE los linfocitos T sufren una nueva activación por la presencia de microglia y de macrófagos que actúan como células presentadoras de antígenos, respondiendo con una liberación de citokinas proinflamatorias.

No solamente los linfocitos T CD8+ y CD4+  reactivos pueden lesionar la mielina y matar al oligodendrocito y a las neuronas, también las microglias y los macrófagos pueden infligir daño a través de la liberación de óxido nítrico, TNF, aminoácidos excitotóxicos y enzimas proteolíticas y lipolíticas. También contribuyen al daño axonal por radicales libres, por estímulo anticuerpos complemento-dependientes y por pérdida de los factores tróficos del oligodendrocito.

En contraste a las células TH1, las células TH2 son consideradas como anti inflamatorias. Secretan citokinas, como IL-4, IL-5 e IL-10 que tienden a infrarregular la producción de citokinas proinflamatorias de las TH1 y de los macrófagos.

Inicialmente los linfocitos T fueron los únicos villanos de la cadena inflamatoria demielinizante, ahora los linfocitos B han demostrado participar muy activamente en el proceso. A diferencia de los linfocitos T activados periféricamente, los linfocitos B y las células plasmáticas maduran dentro del SNC del paciente y para la producción de anticuerpos oligoclonales específicos y autóctonos dentro del mismo. Influyen, junto con los linfocitos T, en la producción de quemokinas que dirigen la organogénesis de estructuras linfoideas ectópicas. Esto se asocia a la presencia de nódulos linfáticos mayormente en los espacios perivasculares de Virchow-Robin y en las meninges. No sólo esto, los linfocitos B se comportan como excelentes células presentadoras de antígenos, expresando HLA preferentemente DR-2. Regulan también la respuesta inmune, o a través de los linfocitos T o, a través de citokinas pro-inflamatorias u otras anti-inflamatorias. Esto sería a través del ligando CD40 al linfocito B, si no le presentan antígeno en el receptor de la célula B producirían citokinas antiinflamatorias, si le presentan antígeno en el receptor producirían citokinas proinflamatorias.

También hay citotoxicidad mediada por radicales libres, oxido nítrico, transmisores excitotóxicos, etc.

Algunas placas muestran marcada agresión citotóxica a través de mecanismos dependientes del complemento, destruyendo directamente las vainas de mielina por la formación de complejos de complemento-ataque causando lisis celular.

Otros mecanismos incluyen digestión directa mediada por macrófagos y apoptosis de los oligodendrocitos.

En la secuencia de estudios de neuroprotección y regeneración se descubrió un sistema de receptores de señales que sirve para controlar crecimiento excesivo y sprouting de las neuritas asegurando su adecuada distribución y posicionamiento anatómico. Un sistema es el aparato de receptor NOGO el que es influenciado por un número de agonistas moleculares como la glicoproteína asociada a la mielina, glicoproteína de la mielina del oligodendrocito, y el dominio de la inmunoglobulina conteniendo proteína interactuante con el receptorNOGO (LINGO). Bloqueando la inhibición del receptor NOGO potencialmente se podría contar con un método para promover el reinicio de crecimiento de axones. La proteína LINGO-1 es una proteína represora que inhibe la diferenciación terminal de la progenie oligodendrocítica. Una reserva de estas células persiste y representaría un depósito con capacidad de recuperación si se logra inhibir dicha proteína. Se ha desarrollado un inhibidor de LINGO-1 y se encuentra en ensayos para intentar reparar la mielina. Existen otras vías como  respuesta  NOTCH y el JAGGED en estudios para intentar promover reparación tisular.

También se le esta dando importancia a una vía de neuroprotección contra agentes como glutamato, oxidantes del tipo peróxido de hidrógeno y calcio que producen muerte celular. Esta vía produce la activación transcriptacional de genes protectores y es mediada por un elemento cis-actuante denominado “elemento de respuesta antioxidante” o ARE. El factor de transcripción Nrf-2 (nuclear related factor E2) se acopla al ARE, activándose la vía que protege a las células del stress oxidativo inductor de la muerte celular. El stress oxidativo aumentado está asociado a muerte celular en la patogenia de enfermedades crónicas degenerativas como Alzheimer, Parkinson, Huntington y esclerosis lateral amiotrófica. Existen laboratorios donde se están desarrollando los llamados moduladores antioxidantes antiinflamatorios (AIM) que actuarían activando esta vía a nivel del astrocito donde se encuentran estos factores.

En la recuperación de un brote intervienen mecanismos inmunes y no inmunes. Los no inmunes incluyen redistribución temprana de los canales de sodio a nivel de los nodos de Ranvier sobre los segmentos demielinizados, remielinización, regeneración axonal y reorganización de las redes neuronales. Los inmunes claramente necesitan la desaparición o remoción de las células inflamatorias, sea por apoptosis o por emigración desde el SNC, permitiendo la reabsorción del edema. Intervendría el desvío de la respuesta Th1 al estado Th2.

El estudio de las placas (ver Lucchinetti) demuestra cuatro patrones, dos de demielinización autoinmune y las otras dos de distrofia olidendrocitica. Desarrollando las placas, el patrón 1 corresponde a demielinización asociada al macrófago, el patrón 2  La demielinización asociada al complejo anticuerpo-complemento, el patrón 3 a la oligodendropatía por muerte distal retrógrada y el patrón 4 a la degeneración oligodendrocítica primaria.