Utilidad del “Score Cándida” para diferenciar entre colonización por cándida y candidiasis invasiva en pacientes críticos no neutropénicos: estudio multicéntrico  prospectivo

Crit Care Med 2009; 37(5):1624-1633.

Introducción:

Las infecciones fúngicas invasivas en la UTI son  preocupantes por varias razones: 1) creciente prevalencia de especies no albicans, 2) ausencia de signos y síntomas sugestivos específicos, 3) complejidad de las condiciones subyacentes de los pacientes, 4) presentacion insidiosa, 5) alta mortalidad.

La diferenciación entre colonización y candidiasis invasiva (CI) es difícil y así suelen verse pacientes que no reciben antifúngicos a pesar de cursar CI mientras que otros tantos son tratados empíricamente resultando en un aumento del uso de antifúngicos, de los costos de tratamiento y del riesgo de emergencia de especies resistentes.

Conocer los factores de riesgo para CI puede contribuir a identificar a aquellos pacientes más susceptibles a desarrollarla y en quienes un tratamiento antifúngico temprano será beneficioso.

Este grupo de trabajo desarrolló un Score Cándida (SC) usando los datos del Estudio de Prevalencia de Candidiasis. Un SC ≥ 3 selecciona  pacientes en alto riesgo de CI. Este score simple puede ayudar a los médicos a diferenciar entre pacientes colonizados de aquellos que ya están cursando CI aunque todavía en forma silente u oculta.

Materiales y método

Población de estudio:

·         Pacientes ≥ 18 años internados por al menos 7 días en alguna de las 36 UTIs del estudio (32 de España, 3 de Argentina y 1 de Francia) entre abril del 2006 y junio del 2007.

·         Criterios de exclusión: edad < 18 años, neutropenia: ≤500 leucocitos, expectativa de vida <1 semana, mujeres embarazadas o amamantando, infecciones fúngicas que no fueran por especies de cándida, pacientes que ya tuvieran aislamiento de cándida o hubieran recibido tratamiento antifúngico durante la primera semana de internación en UTI.

Diseño:

·         Estudio multicéntrico, prospectivo, de cohorte, observacional.

·         En todos los pacientes se realizaron cultivos de vigilancia  de heces (o hisopado rectal), orina, piel (axilar), aspirados traqueales (o muestras con cepillo protegido o BAL), aspirados gástricos o faríngeos y muestras de sangre.

·         Las muestras iniciales se obtuvieron a la semana de la admisión y después semanalmente hasta el alta de la UTI o la muerte.

Los pacientes fueron seguidos hasta el alta de la UTI y del hospital o la muerte. Se recogieron las siguientes variables: edad, sexo, fecha de ingreso a la UTI, fecha del alta de la UTI y del hospital, motivo de ingreso a la UTI, enfermedades subyacentes, infecciones concomitantes, tratamientos previos con ATB o corticoides y factores de riesgo.

De acuerdo al diagnóstico de ingreso los pacientes se clasificaron en quirúrgicos, trauma o médicos. Se registró el tipo de cirugía (abdominal, no abdominal, electiva y de urgencia) y el número de procedimientos mayores durante la estadía en UTI. Los pacientes médicos que requirieron cirugía mayor durante la internación en UTI se consideraron quirúrgicos.

Las enfermedades subyacentes incluidas fueron: diabetes (tratamiento con insulina), condiciones neurológicas, EPOC, enfermedad hepática crónica e  insuficiencia cardíaca severa.

Factores de riesgo: tratamiento con corticoides dosis diaria ≥ 20 mg prednisona o equivalentes por al menos 2 semanas, uso de ATBs de amplio espectro dentro de los 10 días antes del estudio, ventilación mecánica antes del día de inclusión en el estudio, sonda vesical al momento de inclusión.

También se registraron: nutrición parenteral total, nutrición enteral, catéteres venosos centrales, catéter arterial, terapia de reemplazo renal y ventilación mecánica no invasiva.

Se registraron el APACHE II y el SOFA al ingreso a UTI  y después semanalmente  y al momento de iniciar tratamiento antifúngico.

Score Cándida e Índice de colonización por Cándida

El índice de colonización y el SC se calcularon tan pronto como los cultivos de vigilancia estuvieron disponibles y al momento de iniciar tratamiento antifúngico en los pacientes con infección candidiásica probada

El SC redondeado para un valor de corte ≥ 3 (sensibilidad 61%, especificidad 86%) fue el siguiente: NTP total=1;  cirugía=1;  colonización candidiásica multifocal=1; sepsis severa=2.

El índice de colonización se calculó como la relación entre el número de sitios de cultivo de vigilancia positivos/número total de sitios cultivados. Los cultivos de sangre se excluyeron. El punto de corte para discriminar entre colonización y CI ≥  0.5

Marcadores serológicos

Se seleccionaron 18 centros para la obtención de los marcadores: (1-3)beta-d-glucan y anticuerpos anti-cándida. Las muestras se colectaron durante la primer semana de ingreso en la UTI y después semanalmente durante 4 semanas.

Definición de colonización e infección

- Colonización unifocal: cándida aislada de un solo foco

- Colonización multifocal: aislamiento de varios focos no contiguos incluso con diferentes especies de cándida. Orofaringe y estómago se consideran igual a un foco (digestivo). Candiduria:10⁴ UFC/ml.

- Infección candidiásica probada (CI):

     Por lo menos 1 de los siguientes criterios:

·         candidemia: uno o más  hemocultivos (+) con clínica compatible

·         aislamiento de cándida de líquidos normalmente estériles: pleural, pericárdico

·         peritonitis candidiásica (cultivo de muestra por laparotomía o punción en paciente con clínica compatible: perforación de víscera hueca, dehiscencia de sutura, pancreatitis severa, catéter de dialisis peritoneal ambulatoria continua)

·         examen oftalmológico consistente con endoftalmitis candidiásica en paciente séptico

·         candidiasis histológicamente documentada

Los pacientes se clasificaron en 3 grupos:

·         Nunca colonizados ni infectados

·         Colonizados sin CI

·         Pacientes con infección candidiásica probada (CI)

La decisión de tratar un paciente con antifúngicos durante el curso de la investigación dependía exclusivamente del criterio del investigador y no estaba condicionado por el resultado del SC o del índice de colonización. En todos los casos, se registraba la fecha de inicio de tratamiento, la indicación clínica y microbiológica y el tipo de droga usada.

Resultados

De 1205 pacientes elegibles se excluyeron 85 por recolección inadecuada de datos y 13 por expectativa de vida < 1 semana (APACHE II >35) 

Quedan 1107 pacientes, 67% hombres, con edad promedio 60 años, APACHEII 18, media de SOFA 7. El motivo de ingreso fue médico (48.7%), quirúrgico (34.9%) y trauma (16.4%). La media de estadía en UTI fue 17 días y en el hospital 37 días. La mortalidad en UTI y en el hospital fue de 21.7% y 30.5%

Hubo 215 pacientes (19.4%) en el grupo no colonizados ni infectados, 834 (75%) en el de colonizados y 58 (5.2%) en el de CI. El máximo score SOFA antes del desarrollo de CI fue significativamente mayor en el grupo CI que en los otros. Los pacientes quirúrgicos particularmente los quirúrgicos abdominales y los peritoníticos mostraron una incidencia significativamente mayor de CI. La incidencia de CI fue también significativamente mayor entre los pacientes sometidos a dos o más cirugías comparados con una sola cirugía o ninguna. El porcentaje de pacientes con colonización multifocal fue significativamente mayor en el grupo CI así como el porcentaje de pacientes con sepsis, sepsis severa o shock séptico.

 A la segunda semana del ingreso a UTI se detectó colonización por cándida en 734 pacientes (66%). La mayoría de los casos de CI se detectaron entre la segunda y tercera semana en UTI.

De los 58 pacientes con CI, 37 tuvieron candidemia (8 con candidemia relacionada a catéter), 19 peritonitis, 1 coriorretinitis y 1 candidemia y peritonitis concomitantemente. Se documentó colonización unifocal en 5 y multifocal en 53 pacientes.

48 pacientes (84.4%) recibieron tratamiento y el tiempo desde el ingreso al inicio del tratamiento fue 17 días (11-24).

La mortalidad en CI (51.7%) y en colonización multifocal (31.9%) fue significativamente mayor que en los no colonizados ni infectados.

CI en relación a SC, índice de colonización y tratamiento antifúngico

De los 892 pacientes colonizados o infectados, 565 tuvieron un SC < 3 y 327 un SC ≥ 3. De los 565 con SC < 3, 13 desarrollaron CI (incidencia 2.3%) y 45 de los 327 con SC ≥ 3 (incidencia 13.8%).

Hubo una asociación linear estadísticamente significativa entre valores crecientes del puntaje SC y la incidencia de CI

La incidencia de CI de acuerdo al índice de colonización fue de 3.9% con índice <0.5 y  8.7% con índice ≥ 0.5.

El SC tuvo significativamente mejores resultados en comparación con el índice en todas las variables analizadas.

Cirugía abdominal, CI y SC

De los 892 pacientes colonizados o con CI, 182 eran quirúrgicos abdominales. En pacientes con CS < 3 la presencia de cirugía abdominal para predecir CI fue irrelevante. En pacientes con SC >3 la cirugía abdominal significativamente predijo CI (30.3%) comparado con cirugía no abdominal (11.5%).

Número de pacientes necesarios para predecir una infección

El número de pacientes necesarios para predecir una infección atribuible al incremento del puntaje del SC fue 8.7 comparado a los 20.8 necesarios cuando se aplica el índice.

Marcadores serológicos

Del total de 240 pacientes colonizados o con CI en quienes se midió (1-3)-beta-d-glucano, 8 desarrollaron CI. Para un punto de corte de 75 pg/ml, la sensibilidad fue de 77.8% y la especificidad 52.7%. En el grupo con niveles < 75 pg/ml la incidencia fue de 3.3% y en el grupo > 75, 11.8%. Se evaluó la capacidad del SC y del (1-3) glucano para discriminar colonización de CI con un modelo logarítmico encontrándose que son predictores independientes de CI con mejoría de los resultados cuando se utilizan juntos.

Del total de 323 pacientes colonizados o con CI en quienes se determinaron Ac anti-cándida, 18 (7.8%) desarrollaron CI. Para un valor de corte de 9 UI/l, no hubo diferencias significativas en la incidencia de CI.

Sitio anatómico colonizado y riesgo de CI

Se analizaron un total de 4198 cultivos fúngicos de vigilancia de 5 sitios anatómicos. El riesgo relativo para CI  fue significativamente mayor para pacientes con cultivos de vigilancia (+) de heces o hisopado rectal comparados con los que tenían esos cultivos (–) y en pacientes con urocultivos (+) comparados con los que tenían urocultivos (-).

Peso de los componentes del SC

Evaluación de los diferentes pesos de los componentes del SC evaluados por el área bajo la curva ROC: la nutrición parenteral total mostró el peso más alto seguido de sepsis, colonización multifocal y cirugía inicial.

Discusión

·         Se confirma la confiabilidad de un SC < 3 para discriminar entre colonización y CI en pacientes críticos no neutropénicos brindando las bases para seleccionar a los pacientes que se beneficiarán con tratamiento antifúngico temprano. Un estudio basado en tratar o no con SC < 3 y >3 no era ético, por eso el diseño observacional y la selección del tamaño de la cohorte de colonizados con SC < 3 para demostrar en ese escenario una incidencia < 5% de CI (2.3%). Sin embargo, los médicos a cargo de los pacientes indicaron tratamiento aunque tuvieran SC < 3.

·         Un hallazgo significativo de este estudio es la asociación linear entre los puntajes del SC y la incidencia de CI. La sensibilidad y especificidad del valor de corte 3 fueron diferentes de las informadas en el estudio previo (77 vs 61% y 66 vs 86%), probablemente el SC ha sido validado en condiciones diferentes (mejoría en los métodos diagnósticos, y de las medidas de soporte y tratamiento en los pacientes críticos, introducción de nuevos antifúngicos, etc.) en relación a la situación a fines de los 90 cuando los datos del estudio anterior fueron recolectados.

·         A diferencia de los resultados de otros trabajos se considera la colonización multifocal una condición clínica relevante. Se decidió comparar el SC con el índice de colonización porque éste todavía se utiliza encontrándose que el SC tiene mejores resultados considerando AUC, sensibilidad, especificidad, VPP, VPN y riesgo relativo. Esto demostraría que una alta densidad de colonización per se no debería disparar el inicio del  tratamiento.

·         La implementación del SC podría disminuir el número de tratamiento antifúngicos en algunas UTIs. Realizar cultivos de rutina  podría ser de ayuda. Conocer las especies colonizantes puede guiar la elección de la droga cuando se inicia un tratamiento empírico. Los costos-beneficios de esta práctica deben evaluarse.

·         Los cultivos de vigilancia podrían no constituir una sobrecarga demasiado grande al servicio de microbiología porque la mayoría de estos pacientes suelen requerir cultivos frecuentes de orina y respiratorio por lo que no serían muchos más los que se agregarían.

·         Se evidencia el impacto de los cultivos urinarios y rectales en la incidencia de CI pero sólo la colonización multifofocal fue un factor de riesgo independiente de CI

·         En los 327 pacientes colonizados con SC ≥ 3 la incidencia de CI fue 13.8% (45 paceintes) que aumentó a 15.7% (51 pacientes) cuando se consideraron los pacientes colonizados que evitaron la CI con el uso de antifúngicos. El riesgo relativo de desarrollar CI en colonizados con SC ≥ 3 sin tratamiento es de 6.83 (comparado con 5.98 ) mejorando el poder discriminativo del SC.

·         La presencia de cirugía abdominal aumenta significativamente el riesgo de desarrollar CI especialmente en los pacientes con SC ≥ 3.

·         El (1-3)-beta-d-glucano es un componente de la pared del hongo. En este trabajo la incidencia de CI en pacientes con test serológico (+) fue menor que en otros trabajos probablemente porque no se incluyen pacientes neutropénicos o trasplantados. Sin embargo cuando se los usó con valores de SC ≥ 3 su poder discriminativo aumentó y esta capacidad podría ser aún mayor en pacientes con cirugía abdominal.

Comentario: Dra. Mariela Fumale

Especialista en Clínica Médica y Terapia Intensiva

Ex residente Clínica Médica – Hospital Provincial del Centenario - Rosario