Nuevos conocimientos sobre aldosterona

                Además de producirse en las glándulas adrenales, la aldosterona se sintetiza en las células vasculares y tiene diversos efectos sobre el árbol arterial(12). Modelos experimentales en animales han demostrado la existencia de receptores no epiteliales de aldosterona localizados en el cerebro, los vasos, el corazón y el riñón(13), que son la base de los denominados efectos pleiotrópicos o no genómicos de la hormona(14,15,16,17). Las elevaciones sostenidas de angiotensina II y aldosterona inducen reactividad vascular anormal y respuesta de barorreceptores, por provocar disfunción endotelial y stress oxidativo. Además se ha puesto mucho énfasis en la capacidad de esta hormona de generar fibrosis orgánica.

                Se ha demostrado que la aldosterona, además de producir stress oxidativo, es capaz de inhibir la óxido nítrico sintetasa endotelial a través de un mecanismo dependiente del receptor mineralocorticoideo. Además puede provocar vasoconstricción y vasodilatación rápida por mecanismos no genómicos. Por la vía del stress oxidativo y la disfunción endotelial, la aldosterona potencia la expresión de los marcadores de inflamación que llevan a la fibrosis. Esta inducción proinflamatoria parece ser también dependiente del sodio y del receptor mineralocorticoideo. Estudios que han medido turnover colágeno sugieren que el antagonismo mineralocorticoideo reduce la matriz extracelular tanto en el corazón como en los vasos. Asimismo, dicho antagonismo es capaz de disminuir la excreción de albúmina por riñón en seres humanos(18).

En modelos animales, se ha observado que los elevados niveles de aldosterona y el aumento de la ingesta de sodio son capaces de producir fibrosis cardíaca. La fibrosis del ventrículo derecho, la aurícula y la arteria pulmonar avalan el concepto de que éste es un efecto independiente de la presión arterial. La mencionada fibrosis, no solamente sería responsable de la hipertrofia cardíaca, sino tamién de la alteración de la función sistólica y diastólica, de la reducida compliance arterial y de la creciente incidencia de arritmias, resultante de numerosos factores como la propia fibrosis, la hipokalemia, la hipomagnesemia, la hiposensibilidad a los barorreceptores y la potenciación de los efectos de las catecolaminas(19).

 Se ha visto que dosis bajas de antialdosterónicos, insuficientes para disminuir la presión tienen efecto antifibrótico. Por otra parte, pacientes con aldosteronismo primario o adenoma de Conn, presentan mayor fibrosis miocárdica demostrada por ecocardiografía que los hipertensos esenciales. Diversos mecanismos pueden explicar estos hallazgos: producción local de aldosterona en el miocardio, aumento en la densidad de receptores AT1 cardíacos y mayor expresión local de la enzima de conversión de angiotensina. Además la aldosterona favorece la expresión del receptor de endotelina, que per se puede producir fibrosis(20).

El beneficio ocasionado por la espironolactona en los pacientes del estudio RALES, fue atribuido a la reducción de la concentración sérica de marcadores de síntesis colágena. El turnover del colágeno y la fibrosis son reconocidos como elementos fundamentales del remodelado cardíaco y vascular, elementos constitutivos de la insuficiencia cardíaca y la rigidez arterial(21).

El remodelado ventricular es un proceso en el que intervienen factores mecánicos, neurohormonales y genéticos que alteran la forma, tamaño y función del ventrículo. Ocurre en la hipertensión arterial, en las miocardiopatías, en el infarto de miocardio y en la enfermedad valvular. Las bases histológicas que contribuyen a la disfunción sistólica y diastólica son la hipertrofia, la pérdida de miocitos y la fibrosis intersticial. El efecto de remodelado puede ser interferido y revertido a través de varias intervenciones farmacológicas con agentes betabloqueantes, IECA y ARA(22).

Los antagonistas de la aldosterona también influencian el remodelado y es conocido que los IECA y ARA producen una reducción de los niveles de aldosterona de breve duración, retornando a los valores pretratamiento en el largo plazo. El bloqueo de la aldosterona se obtiene en forma más completa con los antagonistas de sus receptores(24).

La utilización de espironolactona se ha visto limitada por los efectos indeseables que incluyen además de hiperkalemia, efectos antiandrogénicos y progestágenos resultantes de su pobre especificidad por los receptores de aldosterona. La eplerenona es un antagonista de la aldosterona utilizado en la hipertensión arterial, que bloquea el receptor mineralocorticoideo pero no los receptores de glucocorticoides, progesterona y andrógenos. Son estos últimos receptores los que median efectos indeseables de la espironolactona, en particular la disfunción sexual, la ginecomastia dolorosa y el sangrado vaginal.

En el estudio EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infaction Heart Failure Efficacy and Survival Study), los pacientes recibían tratamiento óptimo con IECA y ARA (87%), un betabloqueante (75%), aspirina, un hipolipemiante y terapia de reperfusión coronaria. En RALES, por el contrario, se utilizó betabloqueante en el 11% e IECA en el 94%. Entre los dos estudios se enrolaron más de 8000 pacientes.

Otras diferencias entre ambos fueron: la fracción de eyección ventricular fue 25% en RALES y 33% en EPHESUS; la mortalidad al año de los pacientes asignados a placebo fue 25% en RALES y 13.6% en EPHESUS, lo cual  podría reflejar variaciones en la severidad de la insuficiencia cardíaca al momento del ingreso al estudio (mayor en RALES) o el número de fármacos efectivos administrados (mayor en EPHESUS).

Las guías del American College of Cardiology y la American Heart Association para el manejo de la insuficiencia cardíaca, recomiendan baja dosis de espironolactona en pacientes con síntomas recientes o actuales de insuficiencia cardíaca sistólica en reposo a pesar del uso de digoxina, diuréticos, IECA y un betabloqueante(25).

La introducción de eplerenona (droga con menos efectos secundarios) podría inducir un aumento del uso inadecuado de esta clase de drogas. No hay nada en los resultados de los estudios que sugiera que la eplerenona pueda tener preferencia de uso en pacientes en los que no se ha utilizado espironolactona. Debe destacarse que la posibilidad de hiperkalemia es similar con ambas drogas.

La aprobación de su utilización en hipertensión arterial se basó en el hecho de que ofrece utilidad en el tratamiento de la hipertensión sistólica hiporreninémica, incluso como droga asociada a otros antihipertensivos, en especial en relación con la hipertrofia ventricular izquierda y el compromiso renal(26). Estudios recientes han señalado la utilidad del bloqueo de aldosterona en pacientes con microalbuminuria en diabetes tipo 2(27,28). Además, bajas dosis de eplerenona en combinación con bajas dosis de  diuréticos tiazídicos es una alternativa que merece investigación en virtud de la capacidad de los diuréticos de prevenir la insuficiencia cardíaca en pacientes con hipertensión arterial. Además del riesgo de hiperkalemia, la eplerenona puede asociarse, en ciertas circunstancias con acidosis metabólica e hiponatremia(29).               

Se necesitan nuevos trabajos para determinar si esta clase de drogas puede ser eficaz en pacientes con insuficiencia cardíaca con síntomas menos severos que los de RALES y EPHESUS o en aquéllos con disfunción ventricular diastólica. Asimismo, en pacientes hipertensos sin signos de insuficiencia cardíaca y en pacientes con nefropatía aún resta determinar el beneficio a largo plazo sobre morbilidad y mortalidad de eplerenona(30).