|
AUTOANTICUERPOS
Factores reumatoides
Los
factores reumatoides (FR) que se miden en la práctica
clínica son anticuerpos IgM dirigidos contra la porción
Fc de la IgG. Primariamente se utilizan para ayudar en
el diagnóstico de la AR, pero las asociaciones clínicas
de este tipo de autoanticuerpos son muy variadas (Tabla
1.2). Por ello, la solicitud indiscriminada de FR en
determinadas situaciones clínicas sólo conduce a
confusión. Por ejemplo, en un octogenario con artritis
de rodillas y hombros es innecesario solicitar un FR, ya
que puede ser positivo en personas de edad avanzada y la
artrosis es el diagnóstico más frecuente en estas
circunstancias.
Tabla
1.2. Asociaciones clínicas de los factores reumatoides
|
Enfermedades |
Porcentaje |
|
Enfermedades autoinmunes
·
Artritis reumatoide
·
Síndrome de Sjögren
·
EMTC
·
Crioglobulinemia mixta
·
LES
·
Cirrosis biliar primaria
·
Poli/dermatomiositis
·
Vasculitis ANCA-positivas |
55-85
70-90
50-60
40-100
15-30
40-75
5-10
30 |
|
Infecciones
·
Hepatitis B o C
·
Endocarditis bacteriana
·
Lepra
·
Tuberculosis
·
Sífilis |
25-75
25-50
5-60
10
15
|
|
Otras enfermedades
·
Fibrosis pulmonar
·
Sarcoidosis
·
Neoplasias
·
Después de vacunaciones |
10-50
5-30
5-25
10-15
|
|
Individuos sanos |
5-7 |
EMTC,
enfermedad mixta del tejido conjuntivo; LES, lupus
eritematoso sistémico; ANCA, anticuerpos contra el
citoplasma del neutrófilo
Anticuerpos anti-citrulina
La
determinación de los anticuerpos contra los péptidos
citrulinados cíclicos (anti-CCP2), mediante un método de
ELISA, se está convirtiendo en estándar para el
diagnóstico de AR. Se observan en el 70-80% de los
sujetos con AR y su especificidad para esta enfermedad
es del 95%. Podrían ser especialmente útiles durantes
las fases iniciales de la enfermedad, para detectar
pacientes en los que el FR aún no se ha positivizado.
Aproximadamente una tercera parte de los pacientes con
AR y FR negativo tienen anti-CCP2 positivos.
Anticuerpos anti-fosfolipídicos
Los anticuerpos anti-fosfolipídicos se trataron en
otro artículo de esta publicación digital.
Anticuerpos antinucleares
Los
anticuerpos antinucleares (ANA) son un grupo heterogéneo
de autoanticuerpos con reactividad predominante contra
antígenos nucleares, pero también contra otros
localizados en el citoplasma.
Los ANA
se determinan habitualmente por una técnica de
inmunofluorescencia indirecta (FANA) utilizando como
substrato células Hep-2 (células de carcinoma laríngeo
humano). La positividad se traduce en la observación de
una fluorescencia verdosa en el núcleo de las células.
Es importante consignar el recíproco de la máxima
dilución del suero en la que se observa dicha
fluorescencia (título) y el patrón morfológico de la
misma.
Se
considera que los ANA son positivos si el título es ≥
1/160. Se debe tener en cuenta que estos autoanticuerpos
están presentes no sólo en enfermedades autoinmunes
sistémicas, sino también en procesos autoinmunes órgano
específicos, infecciones, neoplasias e incluso en la
población normal (Tabla 1.3). Así, utilizando células
Hep-2 como substrato se pueden observar positividades
con títulos de 1/40 en el 32%, > 1/80 en el 13% y >
1/320 en el 3% de los sujetos sanos. Estos títulos
permanecen constantes a lo largo del tiempo. Por
consiguiente, los ANA no se pueden utilizar como una
prueba de cribado en la población normal para
identificar a los sujetos con enfermedades autoinmunes.
No obstante, el hallazgo de unos títulos elevados de ANA
(≥ 1/640) en un paciente sin evidencia actual de
enfermedad autoinmune, debe seguirse de una observación
clínica estrecha.
Tabla
1.3. Enfermedades asociadas con positividad de los ANA
|
Enfermedades |
Porcentaje ANA + |
|
Enfermedades autoinmunes sistémicas
·
LES
·
Lupus farmacológico
·
Enfermedad mixta del tejido conectivo
·
Esclerodermia
·
Síndrome de Sjögren
·
Polimiositis/dermatomiositis
·
Artritis juvenil
·
Artritis reumatoide |
95-100
~100
~100
60-80
50-75
50-60
50-70
30-50 |
|
Enfermedades autoinmunes organoespecíficas
·
Hepatitis autoinmune
·
Enfermedad de Graves
·
Tiroiditis de Hashimoto
·
Hipertensión pulmonar primaria
·
Enfermedad de Addison
·
Esclerosis múltiple
·
Púrpura trombocitopénica autoinmune |
~100
50
40-50
40
30
25
10-30 |
|
Otras enfermedades
·
Fibromialgia
·
Pacientes con implantes de silicona
·
Infecciones crónicas: endocarditis,
tuberculosis, mononucleosis
·
Neoplasias sólidas y hematológicas
·
Fármacos: hipotensores, antibióticos, agentes
biológicos |
15-25
15-25
Variable
Variable
Variable |
|
Sujetos sanos
·
Especialmente mujeres y ancianos |
5 |
LES, lupus eritematoso sistémico
Los
principales patrones de FANA se indican en la Tabla 1.4,
aunque su interpretación tiene algunos problemas. El
reconocimiento de un patrón específico depende en gran
medida del observador. Cuando se diluye el suero
problema pueden aparecer nuevos patrones de
fluorescencia. Esto significa que algunos patrones (p.ej.
homogéneo) pueden enmascarar el reconocimiento de otros
patrones (p.ej. nucleolar), que se ponen de manifiesto
al aumentar la dilución del suero del paciente. Ningún
patrón denota una única enfermedad. Al contrario, los
pacientes con enfermedades como el LES pueden expresar
diferentes patrones de FANA (Figs. 1.1 y 1.2).
Tabla
1.4. Patrones de fluorescencia de los ANA y antígenos
diana
|
Patrón |
Antígenos |
Enfermedades asociadas |
|
Homogéneo (difuso) |
Complejos histona-DNA (nucleosoma) |
LES, lupus farmacológico |
|
Periférico |
dsDNA, laminina |
LES, hepatitis autoinmune |
|
Moteado |
Sm, RNP, Ro/SSA, La/SSB, Scl-70, RNA polimerasa,
otros |
LES, Síndrome de Sjögren, EMTC, esclerodermia |
|
Moteado polimórfico (PCNA)* |
Antígeno celular de células proliferantes |
LES |
|
Centromérico |
Cinetocoro |
Esclerodermia limitada, fenómeno de Raynaud,
cirrosis biliar primaria |
|
Nucleolar |
RNA nucleolar |
Esclerodermia, esclerodermia-miositis |
|
Citoplasmático |
Histidil-tRNA sintetasa (Jo-1), P ribosomal,
mitocondrias |
Polimiositis, LES, cirrosis biliar primaria |
* Este
patrón varía de homogéneo a moteado discreto según la
fase del ciclo celular
LES, lupus eritematoso sistémico; EMTC, enfermedad mixta
del tejido conectivo
Los
ANA, aunque útiles para apoyar el diagnóstico de LES o
de otra enfermedad autoinmune sistémica cuando la
probabilidad pre-prueba de las mismas es elevada, no
tienen ninguna utilidad para predecir la actividad de la
enfermedad. Es un error común repetir la determinación
de ANA de forma periódica, como si fueran a
negativizarse con el tratamiento o como si sus títulos
fuesen a disminuir con la mejoría clínica de la
enfermedad. Aún más común es el error de solicitar unos
ANA como prueba de cribado ante pacientes con síntomas
muy inespecíficos (fiebre, pérdida de peso,
artromialgias) y escasa probabilidad clínica de
enfermedad autoinmune sistémica. Un ejemplo sería el de
una mujer joven con fatiga y dolores difusos en la que
sospechamos depresión o fibromialgia. El hallazgo de
unos ANA positivos, generalmente a título bajo, sólo
genera incerteza en el médico y ansiedad en la paciente.
La determinación de ANA en este caso hubiese sido a
priori innecesaria, ya que su positividad se puede
observar en mujeres jóvenes con o sin fibromialgia, sin
que ello indique enfermedad autoinmune.
Una vez
conocida la presencia de ANA, se debe definir el
antígeno diana contra el que van dirigidos (Tabla 1.5),
a través de otras técnicas de laboratorio (ELISA,
inmunofluorescencia, inmunoblotting, inmunodifusión). La
presencia de algunos de estos anticuerpos, como los anti-centrómero,
se puede asegurar conociendo simplemente el patrón de
FANA sobre las células Hep-2, sin necesidad de pruebas
adicionales.
Los
anticuerpos anti-dsDNA se suelen determinar mediante
técnicas de inmunofluorescencia sobre Crithidia
luciliae o, más comúnmente mediante ELISA. Esta
última permite además monitorizar las concentraciones de
anti-dsDNA en sujetos con LES a lo largo del tiempo, ya
que en algunos de ellos existe una correlación entre
aquéllas y la eclosión de manifestaciones clínicas. Los
anticuerpos anti-dsDNA son particularmente prevalentes
en pacientes con nefropatía lúpica profliferativa.
En
ocasiones, en un paciente con una enfermedad autoinmune
sistémica no se detectan ANA. La razón puede ser que
haya una ausencia real de este tipo de anticuerpos, que
existan anticuerpos frente a antígenos solubles (p.ej.
anti-Ro) o que los anticuerpos estén dirigidos contra
algunos antígenos localizados en el citoplasma (anti-Jo1,
anti-Ro). En las circunstancias aducidas en la Tabla 1.6
se deben solicitar unos anticuerpos anti-Ro.
Tabla
1.5. Autoanticuerpos específicos y enfermedades
relacionadas
|
Autoanticuerpo |
Enfermedades asociadas |
Comentarios |
|
Anti-dsDNA (DNA de doble cadena) |
-
LES (50%)
-
Ocasionalmente (bajas concentraciones) en: lupus
farmacológico, artritis reumatoide, artritis
juvenil, hepatitis autoinmune, individuos sanos |
-
Relativamente específico de LES (95%)
-
Las
concentraciones elevadas de anti-dsDNA se
asocian con nefritis
-
Las
concentraciones de anti-dsDNA pueden fluctuar
con la actividad de la enfermedad lúpica |
|
Anti-ssDNA (DNA de cadena simple) |
-
LES (70%)
-
Otras enfermedades reumáticas |
-
No específico de LES
-
Las concentraciones no se correlacionan con la
actividad de la enfermedad |
|
Anti-Sm (Smith) |
-
LES (10-30%)
|
-
Específicos de LES
-
Sm es una proteína nuclear no histónica
|
|
Anti-RNP (ribonucleoproteína) |
-
LES (40-60%)
-
EMTC (~100%) |
-
Estos anticuerpos se unen a proteínas que
contienen U1-RNA
|
|
Anti-Ro/SSA |
-
LES (50%)
-
Sd. Sjögren primario (80%)
-
Otras enfermedades autoinmunes sistémicas
-
Deficiencias homocigotas de C2 y C4
-
Individuos normales (0,1-0,5%) |
-
Se asocian con fotosensibilidad, lupus cutáneo
subagudo, lupus neonatal con o sin bloqueo
cardiaco y LES con ANA negativos
-
Los anti-Ro reconocen 2 proteínas: una de 52-Kd
(Sd. Sjögren primario) y otra de 60-Kd (Sd.
Sjögren asociado a LES) |
|
Anti-La/SSB |
-
LES (15%)
-
Sd. Sjögren primario (40-50%)
-
Raro en otras enfermedades reumáticas
-
Cirrosis biliar primaria y hepatitis autoinmune
(anti-La de forma aislada) |
-
Suelen observarse en LES y síndrome de Sjögren,
asociados a anti-Ro
|
|
Anti-centrómero |
-
Esclerodermia limitada (50%)
-
Fenómeno de Raynaud
-
Cirrosis biliar primaria |
-
Se detectan por el patrón de FANA sobre las
células Hep-2
|
|
Anti-Scl70 |
-
Esclerodermia difusa (50%)
|
-
Su presencia aumenta el riesgo de fibrosis
pulmonar en pacientes con esclerodermia
|
|
Anti-histonas |
-
Lupus farmacológico (>95%)
-
LES (80%) |
-
El lupus farmacológico aparece en el 10-15% de
sujetos que toman ciertos fármacos: procainamida,
hidralacina, diltiazem, minociclina,
penicilamina, isoniacida, metildopa |
|
Anti- P ribosomal |
-
LES (10-40%) |
-
Específicos de LES
-
Relacionados con psicosis y depresión lúpicas
-
Pueden hallarse en sujetos con LES y afección
hepática o renal |
|
Anti-Jo1 |
-
Polimiositis (20%) |
-
Asociación con el síndrome antisintetasa (manos
de mecánico, Raynaud, artritis, enfermedad
pulmonar intersticial) |
LES, lupus eritematoso sistémico; EMTC, enfermedad mixta
del tejido conectivo
Tabla
1.6. Indicaciones para la determinación de anticuerpos
anti-Ro
|
·
Mujeres gestantes con LES
·
Mujeres con historia de hijos con bloqueo
cardiaco o miocarditis
·
Pacientes con erupciones fotosensibles
·
Pacientes con sospecha de conectivopatía, pero
ANA negativos
·
Pacientes con síndrome de Sjögren
·
Pacientes con púrpura vasculítica |
LES, lupus eritematoso sistémico
Anticuerpos contra el citoplasma del neutrófilo
Los anticuerpos contra el citoplasma del
neutrófilo (ANCA) son anticuerpos dirigidos contra
diferentes constituyentes de los gránulos del neutrófilo.
Cuando se detectan mediante una técnica de
inmunofluorescencia se distinguen tres patrones básicos:
el citoplasmático (c-ANCA), el perinuclear (p-ANCA) y el
indeterminado o atípico. Los c-ANCA (Fig. 1.3) traducen
la existencia de anticuerpos dirigidos contra la
proteinasa 3 (PR3). Por otro lado, los p-ANCA (Fig. 1.4)
se asocian a menudo con anticuerpos contra la
mieloperoxidasa (MPO), pero en otras ocasiones están
dirigidos contra otras moléculas (elastasa, catepsina G,
lactoferrina, lisozima, azurocidina). Las técnicas de
inmunoblotting y de ELISA permiten la identificación de
estos antígenos diana.
Los c-ANCA (PR3) son característicos de la
granulomatosis de Wegener (90%), pero también se han
descrito en pacientes con poliangeítis microscópica
(<50%), enfermedad de Kawasaki (5%), sujeto sanos (1%) y
rara vez en otros padecimientos. De hecho, el valor
predictivo positivo de unos c-ANCA para granulomatosis
de Wegener es del 45-50%. Por otro lado, los p-ANCA anti-MPO
se detectan fundamentalmente en el síndrome de Churg-Strauss
(70-85%), la poliangeítis microscópica (50-70%), la
glomerulonefritis necrotizante idiopática (50-85%), el
síndrome de Goodspasture (10-30%) y en algunas
vasculitis inducidas por fármacos. Los p-ANCA dirigidos
contra moléculas diferentes de la MPO se han descrito en
pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal o sus
familiares (25%) y en un porcentaje bajo de otras
enfermedades autoinmunes. Los patrones atípicos son
difíciles de diferenciar de los patrones perinucleares.
Aunque los
ANCAs son útiles para diagnosticar algunas vasculitis de
pequeño vaso, casi siempre se requiere una biopsia
confirmatoria. En este tipo de padecimientos, los
títulos de ANCA de forma aislada no se deben utilizar
para iniciar o guiar un tratamiento. |
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