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Inhibidores de la fosfolipasa A2 para el tratamiento de
la aterosclerosis: el estudio Plasma.
The Lancet -
Volumen 373; 21 de Febrero de 2009.
Las Fosfolipasa A2
(FLA2) son un grupo de enzimas hidrolíticas
que propagan la inflamación en las lesiones
ateroscleróticas. Estudios poblacionales demostraron que
el aumento sérico de dos enzimas de esta familia, la FLA2
secretora (sPLA2, o secretory type) y
la asociada a lipoproteinas (Lp-PLA2 o
lipoprotein-associated), tiene la capacidad de predecir
futuros eventos cardiovasculares de forma independiente
al favorecer la progresión, desestabilización y ruptura
de las placas ateroscleróticas.
Tres subtipos de
Fosfolipasa A2 secretora (X, V y IIa)
participan en el remodelado de lipoproteínas (LP)
generando alteraciones en sus funciones. Las sPLA2-X
y sPLA2-V atenúan la habilidad de las HDL
para preservar el colesterol de transporte. A su vez, la
sPLA2 junto a la sPLA2-II2
favorecen la retención de las LDL en el espacio
subintimal favoreciendo su oxidación. Las LDL oxidadas
son el sustrato de la Lp-PLA2 que al
hidrolizarlas producen múltiples acciones
proaterogénicas, principalmente la apoptosis de
macrófagos en el corazón necrótico de placas vulnerables
predisponiendo a su ruptura y trombosis.
Se han desarrollado
2 inhibidores selectivos de estas enzimas: el
Varespladib, inhibidor de los 3 subtipos de sPLA2
(X, V y II2), y Darapladib, inhibidor de Lp-PLA2.
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El estudio PLASMA es un ensayo
clínico en fase 2, randomizado, control-placebo,
doble ciego que evalúa el efecto a 8 semanas de
diversas dosis del inhibidor selectivo de los tres
subtipos de sPLA2, Varespladib (A-002 o
1-H-indol-3-glioxamida), sobre lipoproteínas y
biomarcadores de la inflamación en 393 pacientes con
enfermedad coronaria. Al final del estudio hubo una
reducción estadísticamente significativa de los
valores de sPLA2 y de los marcadores
locales (concentración de LDL oxidada) y generales (PCR)
de inflamación, proporcional a la dosis de
Varespladib.
Debe tenerse en
cuenta tres aspectos:
1)
La eficacia de estas
drogas parece prometedor al haber demostrado su
beneficioso efecto sobre los biomarcadores de
inflamación, aunque aún no existe evidencia sobre su
efecto en la prevención de eventos cardiovasculares. Hay
estudios en curso con este nuevo grupo de fármacos
(estudio FRANCIS-ACS -varespladib- y STABILITY -darapladib-,
un inhibidor de la Lp-PLA2, por ejemplo).
2)
Al no haber estudios a
largo plazo se desconocen sus efectos adversos. Si bien
los 2 estudios más importantes desarrollados con
Varespladib (estudio PLASMA; Rosenson RS y col; Lancet
2009; 373: 649–58) y Darapladib (Mohaler E y col; J Am
Coll Cardiol 2008; 51: 1632–41) no mostraron diferencias
en la incidencia de efectos adversos, son estudios a 8 y
12 semanas respectivamente. En el único estudio a 12
meses con Daraplabid (Serruys PW y col; Circulation
2008; 118: 1172–82) el efecto adverso más relevante fue,
nada más y nada menos que, el aumento de la presión
arterial.
3)
Por último, debe
destacarse que ya ha habido estudios con otros agentes
selectivos antiinflamatorios (ej. inhibidores de la
COX-2) y antioxidantes (succinobuccol) que mostraron
efectos beneficiosos sobre los marcadores inflamatorios
y posteriormente se demostraron efectos adversos o
neutros sobre los eventos cardiovasculares.
La Editorial del
artículo reseña en su título “los inhibidores de la FLA2:
la carrera está en marcha”; más bien, recién comienza.
Rosenson RS, Hislop C, McConnell D, et al, for the
PLASMA Investigators. Eff ects of
1-H-indole-3-glyoxamide (A-002) on concentration of
secretary phospholipase A2 (PLASMA Study): a phase II
double-blind, randomised, placebo-controlled trial.
Lancet 2009; 373: 649–58. |
