Diabetes mellitus y enfermedad coronaria

New England Journal of Medicine  – Volumen 360, 11 de Junio de 2009.

JAMA – Volumen 301, 15 de Abril de 2009.

La prevalencia de la Diabetes Mellitus (DM) está aumentando de forma exponencial en todo el mundo y la enfermedad coronaria (EC) es la causa más frecuente de muerte en estos enfermos debido al desarrollo precoz y rápida progresión de la aterosclerosis. En los últimos meses se han publicado dos ensayos clínicos que acercan información valiosa para el manejo cotidiano de estos enfermos: el estudio DIAD (Young et al; JAMA, 14 de abril 2009) que valoró la utilidad del screening de EC en estos pacientes, y el estudio BARI 2D (Frye, et al; N Eng J Med 11 de junio 2009) que evaluó distintas estrategias terapéuticas (médicas y/o quirúrgicas).

La detección precoz de EC en estos pacientes es un tema que genera controversia. Para aclarar este dilema se diseñó el estudio DIAD, un ensayo randomizado y controlado que evaluó la utilidad del screening de EC en pacientes con diabetes tipo 2 mediante un estudio isotópico de perfusión miocárdica (SPECT cardíaco).

l  Se seleccionaron 1.123 pacientes diabéticos entre 50 y 75 años (media 60,8 años), con debut de la DM a partir de los 30 años, en los que no había evidencia clínica ni electrocardiográfica de EC (criterios de exclución: antecedente de angina de pecho, datos electrocardiográficos y angiográficos de isquémia coronaria, test de esfuerzo previo con evidencia de isquemia) siendo posteriormente aleatorizados a la realización de SPECT cardíaco (grupo screening) o la no-realización del estudio (grupo no-screening). Los pacientes fueron seguidos por un plazo de 4,8 años y el objetivo primario fue mortalidad cardíaca o infarto de miocárdico (IM).

l  Los pacientes incluidos tuvieron una tasa global de eventos de 2,9% (0,6% por año; un valor inferior a lo esperado). La tasa de IM y mortalidad cardíaca fue similar para ambos grupos: 2,7% para el grupo screening vs 3,0% grupo no screening respectivamente (p=0,73). Más de la mitad de los eventos que ocurrieron en los pacientes estudiados ocurrió en aquellos que presentaron un SPECT sin alteraciones. La tasa de revascularizaciones también fue similar (7,8% vs 5,5%, respectivamente). En el grupo sometido a screening sistemático, la mayoría no demostró alteraciones significativas (78% resultaron normales y 10% presentaron mínimas alteraciones) determinando un valor predictivo positivo del SPECT cardíaco en esta población del 12% (y un valor predictivo negativo de 98%).

Si bien los pacientes diabéticos tipo 2 constituyen un grupo con riesgo cardiovascular incrementado debido al desarrollo precoz y rápida progresión de la aterosclerosis, el estudio DIAD pone en evidencia que la tasa de eventos cardíacos en pacientes sin evidencia clínica ni electrocardiográfica de EC es muy baja y que no está justificada la solicitud de estudios de provocación (ergometría o test de isquemia) para la detección precoz de EC silente. A su vez, el hecho de que más de la mitad de los eventos que aparecieron en el grupo estudiado ocurrrió en pacientes sin defectos de perfusión, supone un problema para el estudio sistemático de estos enfermos. 

Por su parte, el estudio BARI 2D evaluó dos estrategias terapéuticas en pacientes diabéticos con EC estable (asintomáticos). Con el objetivo de reducir la tasa de muerte y eventos cardiovasculares a largo plazo, los investigadores propusieron dos hipótesis para realizar el estudio: primero, que la revascularización precoz sería mejor que el tratamiento médico óptimo (situación controversial hasta el momento), y segundo, que el tratamiento médico con insulinosensibilizadores sería superior al tratamiento con insulina (teniendo en cuenta los estudios que propusieron que el aumento en los niveles de insulina se asocia a eventos adversos cardiovasculares). De estas premisas nace el estudio BARI 2D.

El diseño metodológico, si bien parece complejo, puede reseñarse de la siguiente forma:

• Primero, seleccionaron 2.368 pacientes (p.) y los clasificaron según los hallazgos de la cinecoronariografía como candidatos a revascularización por Intervención Coronaria Percutánea (ICP) o Cirugía de by-pass coronario (CBPC) (1.605 y 763 p. respectivamente). Luego de dicha clasificación fueron randomizados en dos grupos: un grupo revascularización precoz (por la técnica valorada – 798 pacientes tratados con ICP y 378 pacientes tratados con CBPC–) con posterior tratamiento médico intensivo, y otro grupo tratamiento médico intensivo (sin revascularización – 807 pacientes pertenecientes al grupo ICP y 385 pertenecientes al grupo CBPC –). El Tratamiento Médico Intensivo (TMI) consistía en lograr una Hb glicosilada menor a 7%; para alcanzar este objetivo se propusieron dos opciones terapéuticas: insulina o insulinosensibilizadores (metformina y tiazolindinodionas). Ambas estrategias también fueron randomizadas en todos los pacientes del estudio.

• Se obtuvieron finalmente 8 grupos: 1) grupo revascularización por ICP y posterior TMI con insulina; 2) grupo revascularización por ICP y posterior TMI con insulinosensibilizadores; 3) grupo revascularización por CBPC y posterior TMI con insulina; 4) grupo revascularización por CBPC y posterior TMI con insulinosensibilizadores; 5) grupo clasificado como candidato a ICP que recibió sólo TMI con insulina; 6) grupo clasificado como candidato a ICP que recibió sólo TMI con  insulinosensibilizadores; 7) grupo clasificado como candidato a CBPC que recibió sólo TMI con insulina; 8) grupo clasificado como candidato a CBPC que recibió sólo TMI con insulinosensibilizadores. El tiempo medio de seguimiento del estudio fue de 5,3 años y el 92% de los pacientes finalizaron el mismo. El objetivo primario fue muerte por cualquier causa (supervivencia), y el secundario, eventos cardiovasculares mayores (compuesto por muerte de origen cardíaco, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular).

• Los resultados demostraron que en relación al objetivo primario, el porcentaje de supervivencia a 5 años fue similar tanto en el grupo revascularización precoz y posterior TMI como en grupo TMI sin revascularización precoz (88,3% vs 87.3% respectivamente; P=0.97); tampoco hubo diferencias entre los grupos de TMI con insulina vs insulinosensibilizadores (87.9% vs 88.2% respectivamente, P=0.89).

• Al evaluar los eventos cardiovasculares mayores (objetivo secundario) el TMI con insulinosesibilizadores se asoció con un menor número de eventos que la insulinoterapia (sobre todo en el grupo CBPC), mejor control de metabólico y lipídico (valores de LDL y Hb glicosilada), y menor tasa de hipoglucemia (P<0.001).

• Los pacientes del grupo revascularización por CBPC y posterior TMI presentaron menos eventos cardiovasculares que el grupo clasificado como candidato a CBPC que recibió sólo TMI (supervivencia libre de eventos a 5,3 años 77.6 vs 69.5%; P=0.01). No sucedió lo mismo con aquellos seleccionados a ICP precoz (supervivencia libre de eventos 77.0 vs 78.9%; P=0.01). Esto último no debe interpretarse como superioridad de una técnica sobre otra ya que, obviamente, los pacientes candidatos a CBPC (tras la evaluación por CCG) presentaban mayor riesgo de eventos por enfermedad coronaria generalizada que los clasificados como candidatos de ICP. Por otra parte, el estudio no fue diseñado con este fin.

El estudio BARI 2D no pudo confirmar las hipótesis planteadas inicialmente. Este estudio demuestra que, en aquellos pacientes diabéticos con EC estable (asintomática) el tratamiento médico óptimo con insulinosensibilizadores y/o insulina constituye una excelente estrategia terapéutica inicial, principalmente para aquellos enfermos con coronariopatía menos severa (pacientes que se clasificarían como “grupo ICP”). Cuando la revascularización esté indicada, la CBPC sigue siendo la técnica de revascularización preferida hasta el momento. Sólo en este último grupo, el tratamiento con insulinosensibilizadores parece mejor que el tratamiento con insulina. 

Frye, et al. A randomized trial of therapies for type 2 diabetes and coronary artery disease. The BARI 2D Study Group. N Engl J Med 2009;360:2503-2515.

Young, et al. Cardiac Outcomes After Screening for Asymptomatic Coronary Artery Disease in Patients With Type 2 Diabetes. The DIAD Study: A Randomized Controlled Trial.JAMA. 2009;301(15):1547-1555.