La Púrpura Confusa

New England Journal of Medicine – Volumen 363; 9 de diciembre de 2010.

Dr. Javier Montero.

Departamento de Medicina Interna. Hospital Povisa, Vigo, España.

Ex Jefe de Residentes de Clínica Médica, Hospital Provincial del Centenario, Rosario, Argentina.

El Síndrome Confusional Agudo (SCA) en pacientes inmunodeprimidos, por enfermedades o tratamientos, es una situación clínica que podríamos considerar, sin temor a equivocarnos, una emergencia médica. Las causas pueden ser infinitas aunque suelen cercarse rápidamente si realizamos una precisa historia clínica, un examen físico rápido pero bien enfocado y una serie de exámenes complementarios básicos (análisis de sangre, orina, radiografía de tórax y tomografía computada –TC– cerebral sin contraste).

El caso 37º del Massachusetts General Hospital de la revista NEJM presenta a una mujer de 16 años con antecedentes de nefritis lúpica tipo V en tratamiento con micofenolato y prednisona, que presenta un cuadro de astenia, cefalea frontal y mareos de 7 días de evolución agregando en las últimas 12 horas signos focales neurológicos (debilidad y adormecimiento en la hemicara y brazo derechos que se extendieron al otro hemicuerpo, que en pocas horas se asocia a somnolencia y agitación), constatándose fiebre al ingreso. Realizado los estudios iniciales, resalta en la analítica datos fundamentales para el diagnóstico: anemia con datos de hemólisis intravascular (hiperbilirrubinemia indirecta, aumento de lactatodehidrogenasa -LDH-, ausencia de haptoglobina y esquistocitosis en el frotis) y plaquetopenia severa (16.000/mm³), todo de instalación reciente al comparar análisis previos. A su vez, el laboratorio inmunológico y tóxicos en sangre y orina eran negativos, y la TC cerebral normal. El discusor va lucubrando alternativas diagnósticas para este caso en particular, que vamos a comentar inicialmente, para luego recordar brevemente el manejo de la enfermedad responsable del cuadro.   

·         Si bien las causas de alteración de la conciencia aguda podrían clasificarse como estructurales, infecciosas, inmunológicas, metabólicas y tóxicas, el análisis de este caso no puede enfocarse adecuadamente sin analizar conjuntamente los antecedentes y datos analíticos.

·         En un paciente con antecedentes de Lupus Eritematoso Sistémico (LES) que presenta compromiso del sistema nervioso central en forma de confusión, fiebre y citopenias (anemia, plaquetopenia) de aparente origen inmune por los hallazgos de hemólisis sin tener en cuenta el frotis(que muestra esquistocitos) es obvio sospechar una reactivación lúpica sistémica con compromiso del SNC (cerebritis lúpica) y debe solicitarse rápidamente un laboratorio inmunológico que incluya ANA, Anticuerpos anti-AND, anti-Ro y La, factores del Complemento (CH50, C3 y C4). La plaquetopenia también obliga a descartar un síndrome antifosfolípido secundario asociado. Estos resultados negativos al ingreso hacen poco probable esta posibilidad.

·         Las infecciones del sistema nervioso central en pacientes inmunodeprimidos deben sospecharse siempre porque la presentación típica, con cefalea, fiebre y rigidez de nuca es realmente poco frecuente. Igualmente, en el contexto clínico-analítico general del caso planteado la opción infecciosa no fue tenida seriamente en cuenta (aunque no creo que esta paciente no haya recibido tratamiento empírico para meningitis aguda bacteriana al llegar con confusión y fiebre al hospital de Massachusetts).    

·         Causas metabólicas siempre deben tenerse en cuenta, como hipo-hipernatremia, hipercalcemia, cetoacidosis, patología tiroidea, etc. En este caso, fueron rápidamente descartadas.

La clave diagnóstica del caso está en el frotis de sangre periférica. El hallazgo de esquistocitos, hematíes fragmentados de tamaño y formas variables, es indicativo de hemólisis microangiopática que, junto a la casi inexistencia de plaquetas en el extendido es consistente con el diagnóstico de microangipatía trombótica (MT). En este proceso patológico, la formación de microtrombos en arteriolas y vénulas consume progresivamente las plaquetas circulantes y desencadenan el cizallamiento y destrucción de los glóbulos rojos. Las manifestaciones clínicas en la MT son la expresión de la isquemia tisular secundaria a los microtrombos vasculares, junto a aquellas específicas de la enfermedad responsable. Estas pueden ser: purpura trombótica trombocitopénica (compromiso neurológico y mínimo renal sin otra causa clara) y síndrome urémico-hemolítico (SUH) (oliguria con historia reciente de diarrea), vasculitis severa (antecedente de enfermedad autoinmune, disminución del complemento, presencia de ANA), síndrome antifosfolípido catastrófico (prolongación del KPTT, anticuerpos anticardiolipina y anticoagulante lúpico), coagulación intravascular diseminada (CID) (infección generalmente, prolongación de los tiempos de coagulación), hipertensión maligna (TA >180/120 mmHg, papiledema, hemorragia retinal). Otras son las relacionadas con el embarazo (eclampsia, síndrome HELLP) y el Síndrome de Evans.

En este caso, el contexto clínico (antecedente de enfermedad autoinmune), la combinación de síntomas neurológicos y los hallazgos del laboratorio (plaquetopenia y anemia hemolítica microangiopática, ausencia de activación inmunológica) junto con la anodinia imagenológica, focalizaron la atención en la púrpura que se manifiesta por confusión: la púrpura trombótica trombocitopénica (PTT).  

·         La PTT es una enfermedad rara que se produce por el déficit congénito o adquirido de la enzima ADAMTS 13, una proteasa encargada de escindir los multímeros de factor de von Willebrand (FvW). La oclusión de arteriolas y capilares por microtrombos compuestos fundamentalmente por plaquetas y estos “macromeros” de FvW, es típica de este trastorno, y la consecuencia clínica son las manifestaciones neurológicas fluctuantes y renales (oliguria e insuficiencia renal). En los adultos, el mecanismo fisiopatogénico más importante es la presencia de anticuerpos contra la enzima ADAMTS 13.  

·         La presencia de anemia aguda con características hemolíticas y trombocitopenia no explicada por otros procesos patológicos, debe hacer sospechar el diagnóstico. La visualización de esquistocitos y la casi ausencia de plaquetas en el extendido de sangre periférica son los hallazgos que acorralan la sospecha. Desde el punto de vista clínico, la diferenciación con el SUH es que en éste, el compromiso renal predomina sobre el neurológico, la fiebre suele estar ausente, y el antecedente de diarrea (por E. coli 0157:H7 productora de toxina Shiga) u otro proceso infeccioso reciente suele recabarse. 

·         El tratamiento rápido y eficaz evita la evolución fatal. Hace varias décadas estos pacientes eran tratados con relativo éxito, con plasma fresco que aporta la proteasa deficitaria. Sin embargo, estudios comparativos con plasmaféresis (PF), que logra la remoción de los anticuerpos responsables del secuestro enzimático, demostraron mejores resultados por lo que se transformó en la terapia de elección junto a los corticoides a dosis inmunosupresoras (prednisona 1 mg/kg/día o equivalentes). Hoy en día, el plasma fresco solo tiene indicación como “terapia puente” en espera de la PF.

·         Hasta lograr la remisión, es decir normalización de las cifras de plaquetas, hemoglobina y cifras de LDH, debe realizarse PF diariamente, requiriéndose habitualmente entre 5 y 10 sesiones. Posteriormente, el estrecho seguimiento clínico y analítico para detectar recurrencias dictará la necesidad de nuevas sesiones de PF.

·         En casos refractarios o recurrencias, se puede añadir Rituximab al tratamiento. Aún no hay estudios que justifiquen su inicio conjuntamente con la PF, en lugar de los corticoides.

·         Por último, vale la pena comentar que la transfusión de plaquetas puede asociarse a un empeoramiento clínico, e incluso desencadenar la muerte, al aporta “materia prima” para la formación de microtrombos. La transfusión de plaquetas debe cernirse solo a hemorragias con riesgo vital. No se debe transfundir plaquetas, por ejemplo, para la colocación del catéter doble lumen para la PF (similar a los de hemodiálisis).   

Debemos tener en cuenta que la PTT es una entidad rara. Leyendo y analizando detenidamente el caso, sentado en un sofá de casa, parece fácil pensar en esta patología pero en la práctica cotidiana no suele ser tan sencillo, básicamente porque no siempre contamos con todos los datos analíticos necesarios al ingreso (frotis, laboratorio inmunológico, etc.) como en el hospital de Massachusetts. Y aquí se me ocurren algunas preguntas: 1) ¿cómo no sospechar y tratar empíricamente una meningitis aguda (MA) en un paciente inmunodeprimidos, con un cuadro de cefalea, astenia, posterior deterioro neurológico y fiebre al momento del ingreso, al que debo retrasarle la punción lumbar por el riesgo de producir un hematoma espinal en un paciente con 16.000 plaquetas/mm³?; 2) ¿Por qué no pensar que la plaquetopenia es parte de una CID en el contexto de la MA?; 3) ¿cómo no pensar en una cerebritis lúpica y citopenia inmunológica por reactivación lúpica sin conocer los valores de las fracciones del complemento? De las 3 preguntas, solo la segunda tiene una respuesta obvia: “los tiempos de coagulación son normales”; en las otras dos no podría ser tan contundente. En nuestro medio, donde no tenemos todos los resultados a las 2 de la mañana, probablemente sería un error no pensar en la MA, siendo lo más coherente tratarla empíricamente mientras esperamos los resultados. Que no nos confunda “la púrpura confusa”, aunque siempre debemos pensar en ella.        

El Dr. Greca solía decir algo como “la Clínica Médica es muy amplia, aunque tenemos la obligación de conocer el manejo adecuado de las patologías cotideanas y de aquellas poco frecuentes que que son letales de no tratarse a tiempo”. La PTT es un ejemplo de éstas últimas.

Binder WD, Traum AZ, Makar RS, Colvin RB. Case 37-2010: A 16-Year-Old Girl with Confusion, Anemia, and Thrombocytopenia. N Engl J Med 2010;363:2352-61.