The warfarin versus aspirin in reduced cardiac ejection fraction (WARCEF)
New England Journal of Medicine – 17 de mayo de 2.012
Comentario: Dr Sergio Vedromik*
*Residente de tercer año de la Carrera de Clínica Médica. Hospital Intendente Carrasco. Rosario. Argentina.

La insuficiencia cardiaca crónica (IC) es una causa importante de morbimortalidad,  asociada a un estado de hipercoagulabilidad, formación de trombos en el ventriculo izquierdo y embolismo cerebral. Los estudios epidemiológicos confirman el riesgo cada vez mayor de accidentes cerebrovasculares (ACV) entre los pacientes con IC si se los compara con la población general (riesgo anual de casi un 4% en IC grave y 1,5% en IC leve a moderada frente a menos del 0,5% en población general). Se estima que la IC ocupa el segundo lugar como causa de ACV isquémico, después de la fibrilación auricular (FA) y causa más de 60.000 eventos al año en Estados Unidos.
Tanto la IC sintomática con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) reducida como el infarto de miocardio previo con FEVI reducida y la cardiomiopatía dilatada se consideran comorbilidades asociadas a alto riesgo de accidente cerebrovascular embolico (con un riesgo anual > 2%).
Las guías de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) de manejo de la IC recomiendan la administración de anticoagulantes orales (ACO) a pacientes con IC sin contraindicaciones para anticoagulación que tengan FA permanente, persistente o paroxística. Sin embargo, en pacientes con ritmo sinusal, es decir sin FA, la indicación es controvertida y las guías recomiendan la administración de ACO solo en el caso de trombo intracardiaco o evidencia de tromboembolismo sistémico. En la práctica clínica, sin embargo, los ACO se administran con mayor asiduidad: entre el 10 y el 30% de los pacientes con IC sin FA reciben este tratamiento.
Tomando como hipótesis que la anticoagulación podría beneficiar a estos pacientes, el estudio Warfarin versus Aspirin in patients with Reduced Cardiac Ejection Fraction comparó la eficacia de warfarina (Wf) frente a acido acetilsalicilico (AAS) en pacientes con IC, FEVI < 35% y ritmo sinusal, en cuanto al objetivo principal primario de muerte por cualquier causa, accidente cerebrovascular isquémico o hemorragia intracerebral y el secundario de infarto agudo de miocardio u hospitalización por IC.
El estudio consistió en un ensayo clínico multicéntrico con un diseño aleatorizado, a doble ciego y con doble simulación. A todos los pacientes se les administró Wf, AAS o placebo de ambos fármacos. El AAS se administró diariamente en una dosis de 325 mg, y la dosis de warfarina se ajusto  para mantener el RIN entre 2 y 3,5.
Un total de 2.305 pacientes participaron en el ensayo (edad media de 61 años; el 80% varones, la mayoría en clase funcional II y III de la clsificación New York Heart Association; FEVI media del 25%). El seguimiento medio fue de 3,5 (1-6) años. Casi todos los pacientes recibieron tratamiento farmacológico con inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina o antagonistas de los receptores de la angiotensina II y bloqueadores beta, así como también estatinas y diuréticos.
Al analizar los resultados, no se encontraron diferencias significativa en la tasa de eventos del objetivo principal entre Wf (7,47%/año) y AAS (7,93%/año) (razón de riesgo de 0,93; IC95% 0,79-1,10; p = 0,40). Sin embargo, durante el seguimiento se observó un beneficio progresivo para la Wf que llego a ser significativo a los 4 años. No hubo diferencia en la mortalidad de los dos grupos, pero la Wf disminuyó significativamente el riesgo de ACV (warfarina, 0,72%/año; AAA, 1,36%/año; HR = 0,52; IC95%, 0,33-0,82; p = 0,005). La tasa de hemorragia grave fue superior entre los sujetos a los que se administró Wf, principalmente por complicaciones gastrointestinales, pero no hubo una diferencia significativa con respecto a las hemorragias intracerebrales o intracraneales.
Con respecto al principal resultado secundario (primer evento de la combinación de muerte,  accidente cerebrovascular isquémico, hemorragia intracerebral, infarto de miocardio, u hospitalización por falla cardiaca), no hubo diferencia significativa entre los grupo de Wf y de AAS (Razón de riesgo con la warfarina, 1,07, IC 95%, 0,93 a 1,23; P = 0,33). Las tasas de infarto de miocardio y hospitalización por insuficiencia cardiaca aguda difirieron significativamente entre los dos grupos, aunque hubo una tendencia hacia una mayor tasa de hospitalización por insuficiencia cardíaca en el grupo de  Wf (P = 0,053).
Entre las limitaciones de este estudio se destacan la disminución del número de pacientes incluidos inicialmente durante el periodo de seguimiento. La permanencia en el rango terapéutico entre los pacientes en el grupo de la warfarina fue de un 63%. Además, en ambos grupos, hubo una parte sustancial del tiempo de seguimiento durante el cual los pacientes no recibieron el tratamiento asignado. Sin embargo, este hecho fue similar en ambos grupos de tratamiento, minimizando así cualquier sesgo.
Al momento de extrapolar los resultados a otras poblaciones debe tenerse en cuenta factores que pueden interferir en los resultados obtenidos en este trabajo, como la calidad de los test que se utilizaron para medir el efecto terapéutico, las características de esa población como nivel sociocultural, prevalencia de factores como el etilismo, etc que pueden incluso afectar negativamente al grupo intervenido con anticoagulación.
En resumen, este trabajo es uno de los que más número de pacientes ha incluido, con un diseño adecuado y que no ha podido demostrar los beneficios de la anticoagulación en los pacientes con ICC y ritmo sinusal. Sin embargo, es prudente considerar que los ACO pueden ser beneficiosos para algunos subgrupos de pacientes con IC, más allá de las indicaciones clásicas, cuestión que deberá evaluarse en estudios futuros.

Homma S, Thompson JLP, Pullicino PM, et al from the WARCEF Investigators. Warfarin and aspirin in patients with heart failure and sinus rhythm. N Engl J Med 2012;366:1859-1869.