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¿A
través de que mecanismos la hiperglicemia aumenta la
morbimortalidad?
El mayor
riesgo de complicaciones que acarrea la diabetes esta
ampliamente documentado, así como también es evidente
que la normalización de las cifras de glicemia con
insulina disminuye la frecuencia de las mismas.
Es
difícil establecer con exactitud si esta reducción de
los riesgos se debe a los efectos beneficiosos de la
insulina “per se”, a la anulación de los efectos
perjudiciales de la hiperglicemia o a una combinación e
ambas.
Durante
la hiperglicemia de stress podrían añadirse algunas
particularidades que sumarían efectos tóxicos en este
grupo particular de pacientes críticos.
Mayor
susceptibilidad a las infecciones
Una
mayor predisposición a infecciones es común en pacientes
con hiperglicemia 4,8,10.
Esto
podría deberse a:
•
Alteración en la función de los neutrofilos: Esta
función está comúnmente alterada en pacientes con
diabetes y es proporcional al grado de hiperglicemia. El
aumento en los niveles de glicemia reduce la actividad
fagocítica, opsónica y bactericida intracelular.
•
Mayor
adherencia de los microorganismos: Por una alteración en
la composición de los hidratos de carbono de los
receptores de pared.
•
Inhibición de la fagocitosis mediada por complemento.
•
Alteración en la inmunoglobulinas por glicosilación no
enzimática de las mismas
•
Mayor
desarrollo bacteriano asociado a la presencia de edema17
Efecto tóxico de la hiperglicemia sobre el sistema
vascular
La
hiperglicemia de stress se asocia a un peor pronóstico
en eventos isquémicos tales como: infarto agudo de
miocardio y accidente cerebrovascular5,6,
Infarto agudo de miocardio
Los
mecanismos invocados para explicar estos hallazgos
incluyen: Disminución de la contractilidad, aumento de
la frecuencia de arritmias, deterioro de la
vasorelajación dependiente del endotelio y un estado
protrombótico relacionado a la alteración de la función
plaquetaria y a una inhibición del sistema fibrinolítico.16
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Una
revisión de la literatura sobre las consecuencias de la
hiperglicemia en pacientes con infarto agudo de
miocardio destaca que aquellos pacientes con glicemias
mayores de 146 mg/dl al ingreso tenían un riesgo de
muerte 3,9 veces mayor.5 El nivel de
glicemia al ingreso fue un factor de riesgo
para daño cardíaco y mortalidad tardía aún en pacientes
sin diabetes.
El
mecanismo a través del cual la hiperglicemia ejerce sus
efectos perjudiciales se desconoce. Se especula que la
relajación vascular coronaria se afectaría con los
niveles elevados de glicemia. Se ha observado a nivel
experimental que la vasodilatación dependiente del
endotelio, evaluada por medio de la curva dosis
respuesta a metacolina, se encuentra atenuada en
presencia de hiperglicemia aguda.16
El
aumento de la glucosa refleja un déficit relativo de
insulina, el cual se asocia a aumento de la lipólisis y
exceso en los niveles circulantes de ácidos grasos
libres (AGL). Este efecto estaría exagerado durante el
stress agudo como, el que se observa durante el infarto
agudo de miocardio. Los AGL, sustrato de elección para
el miocardio sano, serían tóxicos para el miocardio
isquémico y provocarían daño en las membranas celulares,
sobrecarga de calcio y arritmias.5
La
potencial importancia del déficit insulínico se ilustra
en ensayos terapéuticos controlados en donde la
administración de insulina mejora los resultados
finales.
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En el
estudio DIGAMI 9 se incluyeron 620 pacientes
con diabetes e infarto agudo de miocardio y fueron
asignados en forma randomizada al tratamiento
convencional o a una infusión de insulina seguida de la
administración de dosis subcutáneas, por al menos tres
meses. En este estudio se observó una reducción en la
mortalidad del 28% (p=0.011) luego de un seguimiento
promedio de 3,4 años.
Isquemia cerebral
En forma
similar a los pacientes con infarto de miocardio, la
presencia de hiperglicemia al momento de la admisión en
pacientes con isquemia cerebral se asocia a un riesgo de
muerte 2 a 3 veces mayor y a un mayor detrimento de la
recuperación funcional.6,
Asimismo
la persistencia de hiperglicemia luego de instalado el
accidente cerebrovascular (ACV) se asocia a expansión
del infarto y peores resultados funcionales.
Los
mecanismos a través de los cuales la hiperglicemia sería
perjudicial para los pacientes con ACV son
especulativos, se han planteado las siguientes
posibilidades:
1) La
acumulación de lactato y la acidosis intracelular en el
cerebro isquémico (producida mediante el metabolismo
anaeróbico de la glucosa) serían tóxicos. La acidosis
intracelular promovería y aceleraría la injuria
isquémica aumentando la peroxidación lipídica y la
formación de radicales libres del oxigeno (RLO). Esto, a
su vez, permitiría la acumulación de calcio intracelular
y deterioraría la función mitocondrial.
Estos
efectos neurotóxicos serían particularmente importantes
en el área de “penumbra”, esto es, la región de
parénquima cerebral que rodea al centro de tejido
infartado donde las neuronas se encuentran en situación
de injuria pero todavía viables. De esta forma la
hiperglicemia podría “reclutar” neuronas potencialmente
recuperables dentro del infarto.
2) El
déficit relativo de insulina asociado a la hiperglicemia
aumentaría los AGL circulantes de un modo similar al
descrito en los pacientes con IAM, sin embargo las
consecuencias de este efecto en los pacientes con ACV no
están dilucidadas.
3) La
hiperglicemia podría favorecer la disrupción de la
barrera hematoencefálica y aumentar la posibilidad de
transformación hemorrágica. Es consistente con esta
hipótesis la observación de una mayor posibilidad de
conversión hemorrágica en pacientes tratados con
activador tisular del plasminógeno y altos niveles de
glicemia durante la admisión.
4) En
los pacientes sin antecedentes de diabetes pero con
hiperglicemia de stress es más probable la presencia de
“disglicemia”, definiendo a esta última como aquellos
niveles de glucosa por encima de lo normal pero por
debajo del umbral diagnóstico de diabetes.
Los
pacientes con disglicemia se encuentran en un riesgo
mayor de enfermedad vascular, debido a que pueden
desarrollar infartos mayores como consecuencia de una
vasculopatía más extensa.
5) Una
pérdida de la relajación vascular dependiente del
endotelio se ha documentado en etapas tempranas de la
isquemia cerebral experimental y se asocia con la
aparición de focos de infarto y muerte neuronal.
Se
postula también que la hiperglicemia se asocia con la
liberación de glutamato, un aminoácido excitador. La
insulina podría disminuir la captación de ácido gamma
aminobutírico a través de los cuales tendría efectos
neuroinhibitorios y neuroprotectores.
A
diferencia de la evidencia de los beneficios de la
terapia con insulina en pacientes con hiperglicemia e
infarto agudo de miocardio aun resta demostrar que esto
también ocurre en pacientes con ACV. Se encuentra en
marcha un trabajo prospectivo, The Glucose Insulin in
Acute Stroke Trial (GIST), que posiblemente responda en
el futuro a estos interrogantes.
Toxicidad de la glucosa en los pacientes críticos
La
diabetes se asocia a un gran número de complicaciones
crónicas, sin embargo la hiperglicemia de los pacientes
críticos, aún en aquellos sin antecedentes de diabetes,
se asocia a una mayor morbimortalidad. ¿Cómo es posible
que esto ocurra de manera aguda? Las células normales
están protegidas a los efectos deletéreos de una breve
exposición a hiperglicemias moderadas a través de una
“regulación hacia abajo” de los transportadores de
glucosa. Se postulan las siguientes hipótesis para
explicar esta “toxicidad aguda”
Sobrecarga de glucosa celular
El
sistema nervioso, las células hepáticas, endoteliales,
epiteliales y del sistema inmune pueden captar glucosa
independientemente de la insulina. Los transportadores
Glut 1,2 y 3 facilitan este transporte. En condiciones
normales la hiperglicemia produce una “regulación hacia
abajo” de los transportadores Glut 1 con el fin de
proteger a las células de la sobrecarga. Durante la
respuesta de stress las citoquinas proinflamatorias y
otros mediadores aumentan la expresión y la actividad en
la membrana celular de Glut 1 y 3 permitiendo la
sobrecarga intracelular de glucosa. En contraste, otras
células como las musculares y del tejido cardiaco, que
captan glucosa a través de los transportadores insulino-dependientes
GLUT 4, estarían relativamente protegidos.
Efectos
tóxicos de la fosforilación oxidativa en pacientes
críticos
La
glucosa en el citosol es transformada en piruvato y este
en Acetil-CoA, luego de lo cual y, en presencia de
oxigeno, genera ATP a través de la fosforilación
oxidativa. La cadena mitocondrial respiratoria, además
de producir ATP, genera pequeñas cantidades de anión
superóxido. Normalmente 2 a 5% del O2 usado
por la mitocondria es metabolizado a superóxido, el cual
es detoxificado por la superóxido-dismutasa (SOD). El
exceso de glucosa intracelular produciría un incremento
en la formación de superóxido. Este último al
interactuar con el óxido nítrico y formaría
peróxidonitrito que alteraría la estructura de las
proteínas de la cadena mitocondrial, SOD y canales
dependientes de voltaje23 .
Estos
eventos teóricamente conducirían a suprimir la
actividad de la cadena de transferencia de electrones,
dificultarían la detoxificación del superóxido y
desviarían la glucosa hacia vías metabólicas
posiblemente tóxicas que inducirían la glicosilación de
proteínas y un aumento de la apoptosis.
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