Los grandes estudios

Aunque durante muchos años se intentó encontrar un valor umbral para definir hipertensión, la asociación entre la incidencia de eventos y el nivel de presión arterial es continua (2, 8, 31). Esto ha llevado a que numerosos autores planteen que debemos centrarnos en descender la presión arterial, más allá de qué fármaco específico sea el utilizado para lograr dicho fin.

De cualquier modo, y con el surgimiento de nuevas drogas, numerosos  estudios se han realizado, y se siguen poniendo en marcha, con el fin de intentar demostrar la superioridad de una familia de antihipertensivos sobre las otras, o al menos que un nuevo fármaco no es menos efectivo que los “tradicionales”.

De todos los estudios publicados quizá sea el ALLHAT (3, 4) el que mayores repercusiones ha tenido sobre la comunidad científica en general, no sólo por sus dimensiones sino por sus conclusiones y consecuencias. Es innegable que en cuanto a dimensiones es uno de los mayores estudios realizados en el tema, pero pese a esto, y a ser metodológicamente correcto, a poco de su publicación numerosas críticas se le han realizado (5, 9). El objetivo de dicho estudio, según es expresado textualmente fue “determinar si la ocurrencia de enfermedad coronaria cardíaca fatal o infarto de miocardio no fatal era más baja en pacientes hipertensos de alto riesgo, tratados con amlodipina, lisinopril o doxasozina, cada grupo comparado con el grupo tratado con clortalidona” (4). Los pacientes incluidos en este estudio debían tener una edad >55 años, siendo la media 67 años. Además de ser hipertensos tenían que presentar “al menos un factor de riesgo adicional para enfermedad cardíaca coronaria” (4). De este hecho se desprende la primera gran crítica que se le realizó al ALLHAT, y a las conclusiones y recomendaciones desprendidas de éste, a saber: siendo los pacientes del estudio hipertensos añosos (con lo cual nos es lícito suponer que presentaban niveles de presión arterial elevados desde hacía tiempo, sobre todo por el hecho de que la mayoría se encontraba medicado, pero sin alcanzar niveles de presión <140/90 mmHg) y presentando además al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, las conclusiones del estudio difícilmente puedan generalizarse a la población de hipertensos en general, y menos aún a pacientes a quienes recientemente se les realiza el diagnóstico o no presentan factores de riesgo asociados. Por otro lado es pertinente recordar que si bien el “brazo del estudio” donde los pacientes fueron asignados a doxasozina debió ser suspendido por encontrar una clara superioridad de los diuréticos tiazídicos (3), la comparación de lisinopril y amlodipina versus clortalidona no alcanzó diferencias estadísticamente significativas para los puntos finales (“end points”) primarios ni tampoco para los end points secundarios. Por tanto, y más allá de la existencia de tendencias en favor de alguno de los tratamientos para determinados puntos de análisis, no es lícito aseverar que uno de los tratamientos haya sido superior a otro. Es pertinente aclarar que lo antes dicho es válido, con la salvedad de que la diferencia halladas en favor de clortalidona en la prevención de accidentes cerebrovasculares (stroke) en pacientes de raza negra sobre lisinopril, fue estadísticamente muy significativa y no se explica por las diferencias de presión arterial alcanzadas con cada uno de los fármacos. En otras palabras, las tiazidas son superiores a los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECAs) en la prevención de accidente cerebrovasculares (ACV) en pacientes de raza negra, y estos últimos fármacos deberían utilizarse con cautela en sujetos con tales características étnicas, especialmente atendiendo que, además, los niveles de presión arterial logrados con lisinorpril eran en promedio 4 mmHg mayores que en sujetos de la misma raza, pero tratados con clortalidona. De todos modos, en lo que respecta a las conclusiones generales del estudio, el no demostrar que lisinopril y amlodipina son superiores a clortalidona, en modo alguno permite suponer que este último agente aventaje a los dos primeros.

Es de remarcar que pocas semanas después de conocerse las conclusiones del ALLHAT se publicó el JNC 7 (8), guía de reconocimiento internacional, que respaldó ampliamente las conclusiones de dicho estudio, recomendando fuertemente el uso de diuréticos tiazídicos como tratamiento de primera elección en todo paciente hipertenso, con unas pocas excepciones (post-infarto de miocardio e insuficiencia renal crónica). Esto llevó a que se critique fuertemente la sección de “tratamiento farmacológico” de dicha guía. Cabe mencionar el artículo de Jay I Meltzer (9), quien expresa que el JNC 7 “tiene cuatro grandes defectos: el uso del ALLHAT como referencia irrefutable de la supremacía de los diuréticos; el fracaso en caracterizar correctamente los efectos adversos de la terapia con diuréticos; la afirmación en su algoritmo terapéutico de que los diuréticos son tan supremos que, incluso en los casos que resulten inefectivos uno debe aumentar la dosis y continuar su uso mientras agrega drogas de otras familias; fracaso en reconocer cualquier rol de la fisiopatología en la clínica” (9). Un dato muy curioso que aporta este autor en su desarrollo es que la mitad de los coautores del JNC 7 lo fueron también del ALLHAT, interpelándose si esto no reviste un conflicto de intereses.

Siguiendo lo remarcado por Meltzer en su crítica, vale mencionar que el ALLHAT no controló una serie de efectos adversos comunes de las tiazidas, y que ciertamente repercuten en la calidad de vida de los individuos tratados con ellos. Estos efectos adversos frecuentes son hipokalemia, incremento de la glucemia plasmática, incluyendo nuevos casos de diabetes, elevación de los niveles de lípidos, del ácido úrico, hipomagnesemia, disminución de la sensibilidad a la insulina y ectopia ventricular (incluyendo muerte súbita cardiaca) (9). De estos efectos adversos sólo los primeros tres fueron controlados durante el estudio, donde tampoco se evaluó la hipotensión postural como causa de trauma, la disfunción eréctil ni el disconfort de la poliuria (9).

También resulta interesante mencionar que un estudio Australiano (10) de importantes dimensiones, publicado en el año 2003, que comparó el uso de IECA con tiazidas mostró resultados distintos a los del ALLHAT; éste concluyó que los IECA eran superiores a las tiazidas en todos los puntos finales analizados, alcanzando en uno de ellos una diferencia estadísticamente significativa ("total de eventos cardiovasculares o muertes por todas las causas"). Dicho estudio, cuyos resultados se oponen a las conclusiones derivadas del ALLHAT, es mencionado en el JNC 7 pero no modificó, ni atenuó en modo alguno, la recomendación de tiazidas como primer tratamiento a indicar en un paciente hipertenso, alegando que “era la excepción” (8) a los hallazgos de los estudios publicados.

Pese a éstos puntos controversiales muchos autores continúan apoyando las conclusiones del ALLHAT (6, 13) y un trabajo (7) realizado en Canadá demostró un incremento estadísticamente significativo en el uso de tiazidas en pacientes hipertensos durante los cuatro meses siguientes a la publicación de las conclusiones de dicho estudio. Sin embargo no especifican si los fármacos eran usados como primera línea en pacientes con reciente diagnóstico de hipertensión o se agregaban a tratamientos de base para lograr un mejor control de la presión arterial, lo cual, sumado al corto seguimiento del estudio dificulta la estimación del verdadero impacto del ALLHAT.