Tratamiento antihipertensivo y nuevos casos de diabetes

Las primeras alusiones al empeoramiento del control de la diabetes con el uso de ciertos fármacos antihipertensivos datan de principios de los años ´60 (11). Esta observación fue luego reforzada por diversos estudios que demostraron un incremento de los niveles de glucosa en sangre a lo largo del seguimiento de pacientes con diferentes regímenes antihipertensivos. Entre los participantes del ALLHAT clasificados como no diabéticos (glucosa <126 mg/dl) al inicio del mismo, luego de 4 años de seguimiento se reportó una incidencia de nuevos casos de diabetes del 11,6% para los asignados a clortalidona, 9,8% en el grupo de amlodipina y 8,1% para los que recibían lisinopril. Si bien estas diferencias pueden parecer pequeñas, son estadísticamente significativas (lo cual permite descartar con razonable certeza que dicho hallazgo sea “fortuito”) y representan una reducción de riesgo relativo (RRR) de desarrollar diabetes del 30% con el uso de IECAs comparado con tiazidas, y del 17% comparado con calcioantagonistas (12). Por otro lado debe tenerse en cuenta que los pacientes asignados a los grupos de amlodipina y lisinopril, para lograr los objetivos de presión arterial preestablecidos, recibían simultáneamente drogas con probado efecto deletéreo sobre el metabolismo de la glucemia (4) (como β-bloqueantes), con lo cual es plausible suponer que las diferencias en el desarrollo de nuevos casos de diabetes entre fármacos de estas familias utilizados individualmente sean aún mayores.

De igual modo, el CAPPP también demostró superioridad de un IECA (captopril) sobre tiazidas y/o β-bloqueantes en la prevención de nuevos casos de diabetes (12). Por no contar con un grupo tratado con placebo o “control” se discute si las diferencias encontradas en el estudio se deben a beneficios del captopril, o a efectos deletéreos de los otros fármacos utilizados. Sin embargo en el estudio HOPE (12), donde los pacientes eran asignados a recibir ramipril o placebo, el desarrollo de nuevos casos de diabetes fue estadísticamente significativo menor con IECAs, lo cual nos hablaría de un efecto protector. Lamentablemente el análisis de este tópico no era un punto final primario ni secundario, sino que fue producto de un análisis “pos-hoc”, lo cual debilita en cierto modo el valor de tal observación.

Con el fin de agrupar la evidencia disponible sobre el tema, numerosos meta-análisis se han realizado a partir de los resultados de los estudios primarios (11, 12, 14, 15, 16, 17, 18). Pero el principal problema con el que nos encontramos al analizar la relación entre diferentes fármacos antihipertensivos y nuevos casos de diabetes radica en que, no sólo algunos estudios no han evaluado este parámetro, sino que la mayoría de los datos disponibles derivan de estudios en los que los análisis se realizaban luego de finalizados los mismos (“pos-hoc”), o en el mejor de los casos eran un punto final secundario del estudio. En otras palabras, estos estudios sobre hipertensión no fijaron como punto final primario analizar la relación del tratamiento instaurado con los nuevos casos de diabetes ocurridos durante el mismo, con lo cual el “poder” del estudio no era máximo para evaluar dicha relación entre las variables en juego. Pese a esto se han realizado varios meta-análisis intentando dilucidar la relación entre estas drogas y los nuevos casos de diabetes.

Meyer y Elliot (11) en su meta-análisis publicado en enero de 2007 encontraron que los antagonistas de receptor de angiotensina (ARA) eran los antihipertensivos con menor asociación a desarrollo de diabetes, siendo seguidos por los IECAs, ambos con una incidencia menor que la hallada con placebo. Los antagonistas cálcicos se asociaban a un desarrollo de nuevos casos de diabetes ligeramente superior al placebo, pero menor que los β-bloqueantes. Por último las tiazidas se asociaron al mayor desarrollo de nuevos casos de diabetes. Este trabajo fue objeto de dos críticas (20, 21). La primera cuestionó la técnica del meta-análisis utilizada, y propuso otro método a través del cuál si bien las familias de fármacos permanecían en la misma ubicación, los resultados para IECA y antagonistas cálcicos resultaban estadísticamente no significativos (ya que su intervalo de confianza –IC- atravesaba la unidad). Los ARA permanecían siendo beneficiosos, y tanto los β-bloqueantes como las tiazidas seguían aumentando el riesgo de nuevos casos de diabetes. Al rehacer sus cálculos con el nuevo método los autores arribaron a idénticos resultados. La segunda crítica (21) sugirió que el resultado desfavorable que obtuvieron los β-bloqueantes y las tiazidas se debió a las altas dosis usadas originalmente, que actualmente se han reducido. Si bien este es un potencial factor de confusión debemos recordar que el ALLHAT utilizó dosis bajas de clortalidona (12,5–25 mg/día) y sin embargo los nuevos casos de diabetes comunicados por este estudio de enormes dimensiones fue francamente superior al observado en los otros brazos del estudio.

Otro meta-análisis publicado también en el 2007 (18) encontró beneficio en los regimenes que incluían un IECA. Así, el riesgo global de desarrollar nuevos casos de diabetes fue 10% menor en regímenes con IECA, que los sin ellos. Usado en monoterapia  los IECA se asociaron a menor desarrollo de nuevos casos de diabetes que los otros tratamientos. Un dato interesante es que, comparados con la monoterapia, los pacientes bajo regímenes con dos drogas presentaban mayor riesgo de desarrollar diabetes, y quienes recibían tres o más drogas padecían un riesgo aún mayor. Además, las combinaciones dobles donde se utilizaba un IECA presentaban menor riesgo que las otras. Es de destacar también que el índice de masa corporal (IMC) al inicio del tratamiento fue la variable más fuertemente asociada con el desarrollo ulterior de nuevos casos de diabetes (18). Esta misma observación fue remarcada en un meta-análisis sobre β-bloqueantes (17), donde los autores refirieron que, según sus hallazgos, los mayores predictores de desarrollo de nuevos casos de diabetes en sujetos tratados con dichos fármacos se relacionaban con el IMC y las alteraciones en el metabolismo de la glucemia al comienzo del tratamiento, y con la falta de respuesta a esas drogas.

En los meta-análisis que estudiaron solamente el efecto de los inhibidores del sistema renina-angiotensina (12, 14) tanto los IECA como los ARA resultaron francamente superiores a los controles en la reducción de nuevos casos de diabetes. Incluso más, estos estudios analizaron el efecto no sólo en sujetos hipertensos, sino también en pacientes con insuficiencia cardíaca que debían recibir tales fármacos. Los resultados fueron similares y consistentes entre ambos grupos de pacientes, con la particularidad de que en ambos meta-análisis los IECA aventajaban mínimamente a los ARA.

De acuerdo a las evidencias disponibles los inhibidores del sistema renina-angiotensina poseen un favorable efecto sobre el metabolismo de la glucemia. Si bien se desconoce cuál es el verdadero mecanismo fisiológico que explicaría este hallazgo clínico, múltiples hipótesis se han planteado (15, 22, 23). Entre ellas, una de las que mayor aceptación posee, es la que postula que los “antiguos” antihipertensivos, tiazidas y b-bloqueantes, causarían una reducción en el flujo sanguíneo hacia el músculo liso, debido a una reducción en el volumen sanguíneo y en la expulsión de sangre por el corazón, o a un bloqueo en los receptores b2 respectivamente. En cambio, los “nuevos” antihipertensivos (IECA, ARA y calcio antagonistas) al provocar vasodilatación mejorarían la llegada de insulina al músculo esquelético. Sin embargo, debido a las diferencias halladas entre ellos (menores casos de diabetes asociados a IECA o ARA que a calcio antagonistas) es lógico pensar que éste no sea el único mecanismo interviniente (15). Así, de todas las hipótesis planteadas otra que posee considerable peso es la que relaciona, además, estos cambios al metabolismo del potasio (24). Esto podría explicar no sólo el efecto protector de los IECAs y los ARA, sino también el efecto deletéreo de las tiazidas. De todas maneras, es importante remarcar que más allá de cual sea el mecanismo que explique el efecto en la reducción de nuevos casos de diabetes con la administración de IECA o ARA, éste se logra independientemente de la reducción en los niveles de presión arterial (22).

Ahora bien, pese a todo lo anteriormente expuesto, hay quienes plantean que los casos de “nueva diabetes” asociados a la ingesta de estos fármacos en realidad sólo es un aumento “cosmético” (25) en los niveles de glucemia plasmática, sin ningún tipo de efecto adverso cardiovascular. Incluso los autores del ALLHAT en sus conclusiones señalan que, si bien el grupo de pacientes asignados a clortalidona tuvieron niveles de colesterol más elevados, mayor incidencia de hipokalemia y mayores casos de “nueva diabetes” esto no se vio reflejado en aumento de eventos cardiovasculares o mortalidad por cualquier causa (4). Si bien es cierto que no se ha informado aumento de la morbimortalidad en los estudios que compararon la efectividad de fármacos antihipertensivos entre sí, el seguimiento de éstos, en el mejor de los casos, no supera los 8 años. Entonces, si atendemos a que los nuevos casos de diabetes se producen a lo largo del tratamiento, y en promedio el seguimiento de los pacientes en la mayoría de los estudios utilizados al argumentar esta falta de correlación es menor a 5 años, es muy corto el lapso a lo largo del cual los pacientes son observados como para detectar si estos aumentos en los niveles de glucosa en sangre se traducirán en aumento de la morbimortalidad, como bien han argumentado numerosos autores (25, 26, 27). Por otro lado, algunos trabajos con seguimiento a largo plazo (28, 29, 30) encontraron que los pacientes que desarrollaban diabetes como consecuencia del tratamiento antihipertensivo alcanzaban un riesgo similar al que poseían los pacientes diabéticos antes de comenzar el estudio, o al menos, presentaban un riesgo considerablemente mayor que quienes permanecían con sus niveles de glucemia dentro de los parámetros considerados normales (25, 26, 28, 29, 30). Sin embargo, debemos mencionar que se han publicado también artículos que manifiestan exactamente lo contrario, es decir, que si bien el tratamiento a largo plazo con tiazidas se asocia a desarrollo de nuevos casos de diabetes, los sujetos bien controlados (tanto sus niveles de presión arterial, como su glucemia) no presentarían mayor riesgo cardiovascular, e incluso este sería menor que quienes desarrollan nuevos casos de diabetes estando asignados a un grupo placebo (32).

Ahora bien, otro punto a tener en cuenta respecto al desarrollo de nuevos casos de diabetes, especialmente con tiazidas, es que uno de los argumentos esgrimidos por los autores del ALLHAT y sus defensores (4, 6, 9) en favor de dicho grupo fue que clortalidona logró mantener el control de la presión arterial durante más tiempo como monoterapia. Esto no es un dato menor, ya que el cumplimiento del régimen terapéutico impuesto a un paciente suele relacionarse directamente con el menor número de drogas empleadas, así como con la simplicidad del régimen. Sin embargo, esta ventaja potencial se diluye y hasta se volvería contraproducente si el mismo fármaco que nos permite en un primer momento ser utilizado como monoterapia es causa de diabetes en el paciente, puesto que esta condición implicará un aumento en el número de drogas administradas y consultas médicas más frecuentes.

Otro de los argumentos esgrimidos para restar importancia a la aparición de nuevos casos de diabetes en pacientes hipertensos, es que en dicho estudio no se observó asociación estadísticamente significativa con “end point” duros como mortalidad y eventos vasculares no fatales. Ahora bien, existen otros estudios como el de Alegren T et al (29)  con un seguimiento de 28 años que ha observado mayor mortalidad en pacientes que desarrollan nuevos casos de diabetes con respecto a aquellos que no la desarrollan, aunque menor mortalidad respecto a los pacientes ya diabéticos al inicio del estudio; o el estudio de Dunder K et al (30) el cual relacionó el aumento en la incidencia de infarto agudo de miocardio con el incremento de la glucemia en pacientes tratados con antihipertensivos.

Es opinión de los autores, que si bien el ALLHAT no demostró aumento de eventos duros en “nuevos casos de diabetes”, quizá un seguimiento más prolongado pudiera demostrarlo. Coincidimos que lograr un adecuado control de presión arterial acarrea ventajas indiscutibles, pero en la elección del fármaco a utilizar no debiéramos desconocer la posibilidad de desarrollar “nuevos casos de diabetes”, cuestión aunque con evidencia científica contradictoria, nunca es beneficioso para nuestros pacientes, especialmente aquellos jóvenes con larga expectativa de vida donde es lógico pensar que aparecerían las complicaciones asociadas a la diabetes. Podemos agregar además, el impacto que pudiera producir en la calidad de vida y los costos de salud, entre otros puntos no analizados.

Por último, podemos plantearnos al analizar los estudios que evalúan la prevención de nuevos casos de diabetes con el empleo de IECAs que el efecto real es muy pequeño, ya que la cantidad de pacientes a tratar (NNT) para prevenir un nuevo caso es elevada. Así, Abuissa et al (16) observa en su meta-análisis que con el uso de IECA o ARA se reducirían los nuevos casos de diabetes de 17,4 a 14,3 por cada 1.000 pacientes tratados por año. Por otro lado, Scheen (12, 23) manifiesta en su meta-análisis (12) que el NNT para prevenir un nuevo caso de diabetes sería de 45 pacientes a lo largo de un período de 4 a 5 años. Si bien esto es cierto, no debemos dejar de tener presente que el objetivo primordial del tratamiento con IECA o ARA es la reducción de la presión arterial y que la prevención de los nuevos casos de diabetes es un beneficio adicional, importante, pero secundario. Pero al ser la hipertensión una enfermedad tan prevalente y que implica tratamiento farmacológico prolongado, este beneficio aparentemente pequeño podría incrementarse considerablemente.