INTRODUCCIÓN

Durante las últimas décadas el Trasplante de progenitores hematopoyéticos “Stem Cells” ha resultado una importante modalidad de tratamiento para pacientes con enfermedades hematológicas neoplásicas(leucemias agudas,leucemias crónicas,linfomas,mieloma múltiple) y no neoplásicas(anemia aplásica severa,anemia de Fanconi),tumores sólidos,Síndrome de inmunodeficiencias congénitas y errores congénitos del metabolismo.En pacientes con enfermedades neoplásicas luego de la administración de altas dosis de quimioterapia-radioterapia,llamado régimen condicionante mieloablativo e inmunosupresor pre-trasplante, el rescate con progenitores hematopoyéticos con Stem Cells es realizado para poder liberar el tratamiento con efecto antitumoral específico,caso contrario sería fatal la evolución(complicaciones asociadas a la aplasia medular severa secundaria al régimen condicionante administrado);siendo los Stem Cells autólogos(paciente propio donante) o alogénicos(donde el paciente es el Receptor (R) y el Donante (D) es un familiar emparentado (hermano)-Relacionado o de un banco internacional de donantes no emparentado-No Relacionado.Habitualmente el rescate con Stem Cells alogénicos es aplicado en pacientes con enfermedades con compromiso de médula ósea (enfermedades hematológicas no neoplásicas o neoplásicas,Sme.de inmunodeficiencia congénitos) donde es deseable la infusión de un inóculo sano, mientras que el rescate con Stem Cells autólogos es utilizado para pacientes con tumores sólidos o enfermedades hematológicas neoplásicas en remisión que no presentan compromiso de médula ósea.Apreciación del considerable efecto alogénico versus tumor mediado por los Linfocitos T del donante permitiendo una actividad antineoplásica óptima aún durante el uso de dosis menores de quimioterapia-radioterapia aplicada en el régimen condicionante pre-trasplante , combinado con inmunosupresión agresiva pre y post-trasplante,llamados trasplante alogénico no mieloablativo ha sido demostrado en distintas enfermedades hematológicas neoplásicas.Por lo tanto este tipo de trasplante asociado a menor incidencia de neutropenia (profundidad y tiempo de duración) y mucositis 2º al regimen condicionante(factores de riesgo para infecciones tempranas post-trasplante) ha expandido considerablemente la población de pacientes con edad mayor y comorbilidades asociadas(pulmonares cardiovasculares renales hepáticas) con consiguiente aumento de los factores de riesgo para morbilidad y mortalidad global asociado al procedimiento.Uno de los factores a tener en cuenta respecto a las complicaciones infecciosas tempranas es la fuente de progenitores hematopoyéticos:número de stem cells CD34+(glicoproteína de membrana celular,marcación por citometría de flujo): mayor número con stem cells obtenidos de sangre periférica por aféresis con respecto a médula ósea obtenidos por punción aspiración en quirófano,siendo aún menor el número obtenido en caso de utilizar progenitores hematopoyéticos de sangre de cordón umbilical,teniendo implicancia en el tiempo de duración de la neutropenia y por lo tanto en las complicaciones infecciosas asociadas.En la era actual un factor de suma importancia a tener en cuenta en trasplante alogénico (mieloablativo- no mieloablativo) es la Enfermedad Injerto Contra Huésped (EICH), mediado por los Linfocitos T del donante por disparidad en los antígenos mayores relacionados al HLA y antígenos menores codificados por genes fuera del Complejo Mayor de Histocompatibilidad(CMH) entre R y D,tanto en su prevención (drogas inmunosupresoras: ciclosporina A , FK-506, micofenolato mofetil, metotrexate; Depleción de Linfocitos T (TCD-Depleción de Células T) del inóculo tanto ex vivo (Ac.monoclonales anti T-CAMPATH-1H,o Selección positiva CD34+) como in vivo (Ac .monoclonales anti T-CAMPATH-1H ,gamaglobulina antilinfocítica(GAL/ATG) ) como su tratamiento (prednisona,micofenolato mofetil,Ac. Monoclonales anti T) como factor potencial de complicaciones infecciosas oportunistas severas.Más aún en el caso de uso de D alternativos(No relacionado,Relacionado Mismatched (disparidad antigénica 1-2 antígenos Locus A ,B,C, DRB1 y DQB1 del CMH entre D y R) o Haploidéntico (donde solo comparte un haplotipo D y R) que para prevenir complicaciones citadas previamente (EICH) o el rechazo del injerto por parte del receptor requieren el uso de regimenes inmunosupresores más potentes y combinados.Siendo además aquellos pacientes que presentan EICH tanto agudo (dentro de los 1º 100 días post-trasplante) como crónico (más allá de los 100 días post-trasplante) ,tanto por el EICH mismo como por su tratamiento,húespedes inmunocomprometidos severos por uno o más años, permaneciendo en riesgo de infecciones oportunistas severas.No obstante ha habido un cambio epidemiológico en las infecciones oportunistas,por ej. Aspergillus y Citomegalovirus (CMV);siendo infecciones tempranas en R de trasplante de médula ósea; pero por los avances en las medidas de soporte,diagnóstico y prevención de las mismas ahora el pico de incidencia es mayor a 3 meses post-trasplante,teniendo esto importantes implicancias en el manejo a largo plazo del paciente,cordinado fuera del centro de trasplante de referencia.Debido a distintos factores post-trasplante las defensas del húesped están alteradas en el curso del tiempo,presentando de forma esquemática 3 períodos caracterizados por:

1º período:0-+30 post-trasplante:fase preengraftment(previo prendimiento del injerto,engraftment satisfactorio PMN>1000/mm3 x 3 días consecutivos):caracterizado por neutropenia,mucositis oral-gastrointestinal(GI) 2º regimen quimioterapia/radioterapia pre-TMO, acceso vascular central(daño barrera de defensa piel y mucosa oral-GI);

2º período:+30-+100 post-trasplante:fase post-engraftment inmediato:alteración de la barrera de defensa piel y mucosa GI 2º a EICH agudo(compromiso piel GI hígado);alteración de la inmunidad humoral y celular 2º a las medidas de prevención y tratamiento del EICH;dependiendo también del tipo de trasplante:autólogo menor compromiso que alogénico;a su vez también dependiendo del grado de histocompatibilidad entre D y R,o el uso de D alternativos;alteración de la barrera de piel 2º a acceso vascular central;además alteración de la inmunidad celular 2º a infecciones virales,ej CMV-infección de las células dendríticas por CMV, no solo alteración de la respuesta inmunológica específica para CMV(demora o previene la formación de Linfocitos T CD8+ específicos),sino también regulación en baja CMH clase I-II,con demora en la reconstitución inmunológica.(1)(49).

3º período:>+100 post-trasplante:fase post-engraftment tardio:autólogo más rápida recuperación inmunológica que alogénico:3 meses versus 12 meses respectivamente;persistente deficiencia de la inmunidad humoral y celular en caso de EICH crónico(patogenia: aloreactividad versus autoinmune ,discutido actualmente;compromiso de piel GI hígado boca ojos pulmón desnutrición calorico protéica Wasting Sme.).(1).

Historicamente Infección y Enfermedad por CMV(CMV-I y CMV-E respectivamente)no tratados estaban asociado a gran morbilidad y causa de mortalidad en el 25% de R CMV seropositivos(+) post-trasplante alogénico de médula ósea durante el período temprano post-trasplante.(2).A pesar de grandes progresos en las últimas dos décadas(metodología diagnóstica,tratamientos antivirales,estrategias de prevención) habiendo practicamente desaparecido la mortalidad temprana por CMV-E,persisten nuevos desafíos a largo plazo en relación a mortalidad asociada a CMV-E tardía (>día+100 post-TMO) y a los efectos indirectos del CMV(efecto inmunomodulador-inmunosupresor,con consiguiente aumento de mortalidad por infecciones bacterianas y fúngicas,independiente de la morbimortalidad por efecto directo del CMV).(3,4,28).Más aún con las técnicas actuales de TMO alogénico,menor toxicidad 2º regimen condicionante pre-TMO,aumento de la inmunosupresión post-TMO,y uso de donantes alternativos en pacientes de edad avanzada(>40 años),el paciente convive en un ambiente dinámico de mayor riesgo de padecer subsequentes infecciones oportunistas,requiriendo vigilancia constante y monitoreo virológico agresivo,en especial aquellos R de alto riesgo,como ser donantes alternativos(relacionados o no relacionados) que reciben tratamiento con altas dosis de prednisona, micofenolato mofetil o TCD ex vivo o in vivo.