FACTORES DE RIESGO: ENFERMEDAD POR CITOMEGALOVIRUS
 

No todos los pacientes son igualmente vulnerables para desarrollar esta complicación.Numerosos factores de riesgo se han observado durante las últimas décadas, relacionados al húesped,al trasplante,virológicos e inmunológicos.En relación al huésped se ha reportado como factor de riesgo edad avanzada en numerosas series(>40 años,>edad >incidencia EICH,>utilización de esteroides como tratamiento).(25).En relación al status serológico en la era GCV es complejo,siendo un área activa en estudio actualmente.A pesar de la casi completa prevención de CMV-E en la mayoría de los estudios,R+ sigue siendo un factor de mal pronóstico(disminuye sobrevida global 7-41%,disminuye sobrevida libre de enfermedad 20-46%,aumento mortalidad relacionada al trasplante 41%) ,especialmente en R con donantes alternativos(UBMT o MMRD),y asociado a TCD(in vivo o ex vivo) de los progenitores hematopoyéticos de médula ósea o sangre periférica .(26).Estaría dado por efectos directos CMV (CMV-E),pudiendo ocurrir  en las siguientes situaciones con las estrategias actuales de prevención:0-5%(1c/20 pacientes)  por fallos 2º a PET,CMV-E tardía(siendo la manifestación más común en muchos centros),o CMV-E resistente en aquel paciente con extensa exposición a tratamientos antivirales;o a los efectos indirectos del CMV:mayor incidencia de infecciones bacterianas y fúngicas,sepsis por efecto inmunosupresor,además tener en cuenta la toxicidad 2º a drogas:neutropenia 2º a GCV con incremento del riesgo de infecciones(droga utilizada en el 80-90% de los pacientes),foscarnet y cidofovir asociado a toxicidad renal e insuficiencia renal aguda(factor de mal pronóstico).Otro factor de riesgo asociado a CMV-E es la EICH(aguda o crónica).Se ha demostrado la importancia del status serológico D en receptor de UBMT(trasplante no relacionado de médula ósea),teniendo D+/R+ mejor sobrevida global,sobrevida libre de enfermedad y menor mortalidad relacionada al TMO,posiblemente por transferencia de la inmunidad CMV-específica de D a R.(27).R TMO no TCD CMV D+/R+ y D+/R- presentan mayor riesgo de mortalidad;a su vez D+/R- presenta mayor riesgo de mortalidad que D-/R-,no relacionado a incidencia de EICH ni CMV-E,sino asociado a mayor incidencia de infecciones bacterianas y fúngicas(mortalidad por CMV-E y EICH p=ns, mortalidad de etiología infecciosa 18,3 vs 9,7%,p<.001),probablemente por efecto indirecto inmunomodulador 2º a primoinfecciones CMV-I abortivas.(28).Probablemente se requieran estrategias preventivas de mayor eficacia y metodologías diagnósticas de mayor sensibilidad (PCR)para detectar cargas virales de baja cuantía en sangre y comenzar tratamiento PET más precozmente.Así también es de notar que con las estrategias actuales de prevención de CMV se ha eliminado la desventaja en la sobrevida post TMO alogénico en R+ CMV post TMO alogénico HLA idéntico relacionado.(Tabla 5).

TABLA 5:Impact of recipient CMV serostatus on outcome after HSCT:recent studies. Results among CMV R+ compared CMV R- with a D-.

Broers(2000)     115       95        0           Mixed       yes,<24%absolute OS(p.01)

McGlave(2000)  423       23       100        CML         yes,<20%relative DFS(p.002)

Craddock(2001)  106     100      100         CML        yes,<22%absolute OS(p.006)

Cornelissen(2001)127      26      100         Mixed      yes,<38%relative DFS(p.05)

Catro(2002)        510     24       100          MDS       yes,<46%relative DFS(p.001)

Kollman(2001)     6978      25     100        Mixed       yes,<7%absolute OS(p<.001)

Meye(2002)         253

                 MR    205   100        0           Mixed      NO (p=ns)

                MUD   48     100      100         Mixed      yes,>41%absolute MRT(p<.001)

Nichols(2002)       1750

                MR     753      0        0            Mixed       NO(p=ns)

Se ha reportado mayor incidencia CMV-E ,muerte relacionada a CMV y mortalidad relacionada al TMO en caso de donantes no relacionados(MUD) y donantes relacionados mismatched (MMRD) como fuente de progenitores hematopoyéticos.(29).A su vez mayor incidencia en caso de TCD in vivo(Ac.monoclonales anti LT) o ex vivo(Selección positiva células CD34+ del inóculo que causa depleción parcial de Linfocitos T).A tener en cuenta es la presencia de EICH agudo como crónico,con su tratamiento respectivo,mayor incidencia con donantes alternativos,por lo tanto alto riesgo de infecciones oportunistas virales.

Cada vez son más los datos reportados en la literatura relacionados al efecto del regimen condicinante pre TMO sobre la incidencia de CMV-I.Los regímenes mieloablativos destruyen las células existentes, permitiendo el reemplazo por las células del injerto;con los regímenes no-mieloablativos ocurre un estado llamado de quimerismo mixto,coexistencia de las células del R y del D,hasta que prevalecen estas últimas.Con los regímenes ablativos hay destrucción de los LT del R(incluyendo los LT citotóxicos específicos CMV),la pregunta es si con regimenes no mieloablativos al presentar quimera mixta,con persistencia de inmunocompetencia del R, se traducirá en menor CMV-I temprana.Con los regimenes mieloablativos la inmunosupresión es más intensa.(Tabla 6).

TABLA 6:Continuum of intensity from nonmyeloablative to myeloablative hematopoietic stem-cell transplant conditioning regimens.

Fludarabine +/- TBI(2 GY)        Thiotepa + ATG                 Cyclophosphamide + TBI

Melphalan <140 mg/m2             MP>180mg/m2 + FLU       Cyclophosphamide + BU

                                            Thiotepa + CAMPATH-1H

                                            FLU + MP + CAMPATH-1H

                                            Busulphan + FLU + ATG

             (+)                                  (++)                                               (+++)

*FLU:fludarabine,MP:melphalan,ATG:antitymocyte globulin,BU:busulphan,TBI:total body irradiation,CAMPATH-1H:alemtuzumab.

En regímenes no mieloablativos en comparación con regimenes mieloablativos la incidencia de CMV-E al año es similar entre ambos grupos,pero la fecha de comienzo es significativamente más tardía en el 1º grupo de pacientes(+130 vs +52 días post TMO,p=.02) (30),mayor incidencia de CMV-I  y CMV-E en TMO con D no relacionados.Pero se debe tener en cuenta que aquellos regimenes con toxicidad reducida que contengan alemtuzumab(CAMPATH-1H, Ac.IgG1 humanizado monoclonal anti-CD52)mostraron mayor incicdencia de CMV-I y reactivación más temprana en el 50% de los pacientes al día +27 post TMO.(31).El regimen elegido condicina el curso temporal de reactivación del CMV,no desapareciendo los riesgos en este grupo de pacientes.

El estado neto de inmunosupresión que experimenta el R es modulado por numerosos factores: tratamiento farmacológico(tipo tiempo duración y frecuencia),características inmunogenéticas (HLA match) y presencia o ausencia de virus inmunomoduladores.Los inmunosupresores post TMO permiten al R retener en injerto de D y además evitar complicaciones del EICH,todos estos factores juegan un rol en la epidemiología del CMV.R TMO en tratamiento con prednisona (>1 mg/kg/día),micofenolato mofetil,TCD y Ac. Monoclonales anti T(ATG/GAL/ CAMPATH-1H) son pacientes de alto riesgo para presentar CMV-E.Deben utilizarse técnicas de alta sensibilidad diagnóstica en estos pacientes,para no demorar el comienzo del tratamiento;presentan reconstitución inmunológica reducida y demorada,teniendo implicancia directa con la replicación viral in vivo;siendo además factor de riesgo la carga viral inicial y la tasa de crecimiento en el tiempo,con rápida evolución a CMV-E.(32).3 log10 genomas/ml VPP CMV-E 37% vs >5 log10 genomas/ml VPP 86% CMV-E (28),además tasa de crecimiento 0,5 log10 genomas/ml alta riesgo de evolucionar a CMV-E.

Durante la última década se ha observado claramente que los R de TMO autólogo han presentado aumento creciente CMV-I.Dentro de los factores de riesgo en esta población de pacientes tenemos regímenes condicionantes más intensos,mayor nº de tratamientos previos y peritrasplante con análogos de las purinas,fludarabina,también uso de cladribine,pentostatín,mayor inmunosupresión que en décadas pasadas.Asimismo pacientes que reciben pre o peritrasplante Ac.monoclonales anti LB o LT(rituximab o alemtuzumab) son más vulnerables (33), como así también uso de prednisona en estos mismos períodos.Tener en cuenta los pacientes que reciben Selección positiva CD34+(TCD parcial del inóculo) aumentan la vulnerabilidad,habitualmente reciben concomitantemente análogos de las purinas y Ac. Monoclonales.En trabajos presentados en mieloma múltiple con Selección + CD34+ autólogos (para erradicar células tumorales del inóculo) un 23% de los pacientes desarrollaron CMV-E. (34).