CITOMEGALOVIRUS Y RESISTENCIA A DROGAS ANTIVIRALES

La resistencia (Re) a drogas antivirales se ha descripto mayormente en pacientes con SIDA o en trasplante de órganos sólidos,en menor proporción en TMO. Siendo el GCV la droga más utilizada, la mayoría de los reportes hacen referencia a Re a GCV, pero esto puede ocurrir con cualquiera de las drogas disponibles: GCV ev/vo,V-GCV,foscarnet,cidofovir.Incidencia de Re a GCV en trasplante de órganos sólidos en R + CMV es la siguiente: pulmón:0-4,4%;riñón, hígado, corazón, riñón-pancreas 0%;la mayor parte de los casos reportados en D+/R-(alto riesgo): pulmón 10-27%,riñón 2,6-5%,hígado 0-3%,corazón 1,4%,riñón-pancreas 21%.(83,84). En TMO del 0% a 3,8%,sin referencia con status serológico pre TMO.Re a GCV en CMV-IP 8,3% (85), en CMV-I:0% A 6,7% (86,87,88),en R TMO no relacionado/Haploidénticos: 3,8%,en Haploidénticos exclusivamente:7,6%.(39,89).La mayor parte de los reportes sugieren que los pacientes pediátricos con Sme.de inmunodeficiencia congénita o R TMO Haploidénticos con TCD presentan mayor riesgo de desarrollar Re a GCV,aunque la resistencia múltiple también puede ocurrir (Re conjuntamente a foscarnet y cidofovir)(89); siendo el período de mayor riesgo del día +44 a +95 post TMO previa recuperación inmunológica. También hay reportes en adultos R TMO Haploidénticos con Re a GCV.(39).

La Re se desarrolla generalmente luego de varias semanas de tratamiento antiviral. Debe reconocerse la diferencia entre Re clínica y Re viral,la 1º depende de factores del huésped mientras que la 2º depende de mutaciones en el genoma viral (UL 54 gen ADN polimerasa viral, y UL 97 gen de la fosfotransferasa viral siendo esta la 1º que emerge, seguida por mutación UL 54,casos más severos).Factores a tener en cuenta para desarrollar resistencia viral: *administración prolongada drogas antivirales ,mayor nº de reportes en trasplante de órganos sólidos,ej GCV vs V-GCV a los 12 meses de tratamiento 6,1% vs 0% (93) o en pacientes HIV+, por ej tratamiento CMV-retinitis con V-GCV Re a los 3 meses 2,2% , a los 12 meses 12,8% y a los 21 meses de tratamiento 17,1% (90);*reactivación subclínica CMV en presencia de drogas antivirales con niveles no adecuados en sangre durante tiempo prolongado;*inmunodeficiencia en el huésped 2º a:drogas,TCD(haploidénticos),  D+/R- en trasplante de órganos sólidos, bajo recuento de Linfocitos CD4+.En TMO alogénico debe tenerse en cuenta el tiempo de la reactivación subclínica CMV,porque siendo breve estimula la recuperación inmunológica CMV específica, caso contrario y en presencia de drogas antivirales favorece el desarrollo de Re antiviral (balance a favor de la inmnoreconstitución; ahora bien una droga que produzca 100% supresión viral, la Re no sería un problema mayor, pero la reconstitución inmunológica CMV específica va a estar demorada).Detección de CMV Re puede ser por : métodos moleculares (secuenciación directa de muestras de ADN) en el futuro, actualmente: incremento en la carga viral en muestras consecutivas PCR CMV DNA durante el tratamiento antiviral en caso de CMV-I.Ahora bien,todo incremento en la carga viral durante el tratamiento antiviral es indicativo o predictivo de resistencia? Depende de la situación clínica del paciente.En situación de bajo riesgo ,en aquel paciente virgen de tratamiento con GCV,un incremento en la carga viral durante las 2 o 3 1º semanas de tratamiento ,y el paciente es de bajo riesgo,paciente R TMO sin TCD ex vivo o in vivo, no recibe esteroides,o  R trasplante de riñón, hígado, corazón R+ o D+/R- CMV,la resistencia es extremadamente rara en el 95% de los pacientes, este es el cuadro más común.Se ha descripto una situación clínica en donde pacientes R TMO alogénico que presentan EICH agudo y son tratados con prednisona en altas dosis, pacientes vírgenes de tratamiento con GCV, presentan incrementos de la carga viral las 2 o 3 1º semanas durante el tratamiento antiviral PET por CMV-I,este incremento estaría relacionado a Re clínica por alteración aguda de la inmunidad mediada por Linfocitos T luego de la administración de prednisona ;no resistencia viral,por lo cual deben continuar con dosis de inducción de antivirales o reinducirlos si se encuentran en la etapa de mantenimiento hasta lograr la supresión viral,esto para evitar la progresión a CMV-E;no justifica agregar o rotar tratamiento antiviral;disminuir la dosis de inmunosupresores en lo posible;siendo extremadamente raro la resistencia viral en estos casos.(46,48).Ahora bien existe un 2º escenario que implica una situación de alto riesgo en aquellos pacientes en tratamiento con GCV (Px,PET,o pre TMO) que presentan incremento de la carga viral > 3 semanas después de comenzar tratamiento con GCV, presentan alto riesgo de Re viral, además si se encuentran dentro del grupo de trasplantes de alto riesgo como ser D+/R- en trasplante de riñón, pulmón, pancreas o TMO alogénico con severa TCD o inmosupresión(haploidénticos);rotar a foscarnet o cidofovir estaría justificado.(91,92).Una situación más difícil es en aquellos pacientes con CMV-E y presentan progresión de los síntomas clínicos, pacientes con CMV-IP que progresan intratratamiento, agregar foscarnet a GCV(o viceversa) o rotar a cidofovir debe ser considerado.