PROFILAXIS ANTIVIRAL(Px)

Todos los pacientes con riesgo de presentar CMV-I y CMV-E,basado en el status serológico pre TMO (R+/D-,R+/D+,R-/D+) reciben tratamiento antiviral Px post TMO independientemente que presenten o no excreción CMV,cultivo viral (+),Agpp65 o PCR CMV DNA (+) en sangre. Diferentes drogas antivirales se pueden utilizar para esta indicación:

*ACICLOVIR(ACV)-VALACICLOVIR(V-ACV):

Droga utilizada inicialmente (década del 80) con el intento de suprimir la reactivación del CMV en R  TMO.El 1º estudio prospectivo no randomizado,R (+) TMO alogénico,utilizó ACV ev 500 mg/m2/c/8 hs desde día –5 a +30, demostró menor incidencia de CMV-I(75% vs 59%), menor incidencia de CMV-E(enteritis), y menor mortalidad asociada al TMO (54% vs 29%, p<.01),hubo menor mortalidad de causa infecciosa  post TMO(45 % vs 22%,p<.01) en los 1º 100 días post TMO, y además demostró reactivación viral más tardía(+40 vs +62 post TMO) alterando el curso de la reactivación viral post TMO.(56).Este regimen utilizado en TMO autólogo no tuvo efecto significativo en disminuir la incidencia de CMV-I y CMV-E.(57).A partir de esta evidencia se llevó a cabo un estudio prospectivo a doble ciego,R + CMV (MRD, UMD) que mostró ventaja en la sobrevida global post TMO  en la rama ACV ev/vo (800 mg c/6 hs hasta día +120),comparada con los controles(ACV ev/bajas dosis ACV vo / grupo placebo). (58,59).No hubo diferencia estadísticamente significativa en la incidencia de CMV-E.El beneficio en la sobrevida global del 19% se mantuvo en el seguimiento a 1 año post TMO. Además se constató menor incidencia de mortalidad 2º a infecciones bacterianas y fúngicas. (58,59).Pero debe tenerse en cuenta un estudio retrospectivo reciente que sugiere que no hay un beneficio adicional en la sobrevida administrando altas dosis de ACV,cuando los pacientes son sometidos a monitoreo virológico con antigenemia y reciben tratamiento PET o Px antiviral con ganciclovir.(60).

El desarrollo del V-ACV(valílester de ACV,prodroga del ACV) permitió a los investigadores explorar dos factores limitantes con el uso de ACV para Px CMV: 1)baja biodisponibilidad oral ACV (15-30% ACV vs 54% V-ACV),2)aumentar la dosis y duración del tratamiento.Se randomizaron 727 R TMO (R + o D+),rama V-ACV(2 g c/6 hs) o rama ACV (800 mg c/6hs) durante 18 meses post TMO,luego de recibir desde día –5 a +28 post TMO ACV 500 mg/m2/c/8 hs.(61).V-ACV redujo significativamente el riesgo de CMV viremia,comparado con ACV vo(28% vs 40% respectivamente,p=<.0001) durante 160 días de seguimiento.El tratamiento PET con GCV guiado por Agpp65 o PCR CMV DNA ante detección CMV-I ,resultó en baja incidencia de CMV-E en ambas ramas(V-ACV 3,6% vs ACV 5,6%)(61), sobrevida similar en ambos grupos de pacientes;en el análisis de los diferentes subgrupos de pacientes el efecto del V-ACV  fue manifiesto en grupo de pacientes de bajo riesgo (<40 años, HLA idénticos relacionados, no precensia de EICH),no así en el caso de pacientes de alto riesgo R donantes alternativos(No relacionado UMD,MMRD).La Px con V-ACV disminuye la necesidad de tratamiento PET pero el monitoreo virológico y tratamiento PET es absolutamente necesario en caso de ser utilizada esta Px.

*GANCICLOVIR(GCV):

Han sido reportados los resultados de tres estudios randomizados a doble ciego utilizando Px Universal(temprana,desde el engraftment hasta +100-+120 post TMO) con GCV ev en R + CMV TMO alogénico.(22,62,63).Aunque todos los estudios demostraron reducción significativa(p=<.001) CMV-I y CMV-E durante los 1º 100 días post engraftment, 2 estudios mostraron un significativa y casi total prevención CMV-E durante el tratamiento con GCV(0%, 2,7%,P=<.001 y p=.002 respectivamente,(22,62).Ahora bien no pudo demostrarse ventaja en la sobrevida global ,dado que 33% a 58 % de los pacientes presentaron neutropenia severa como manifestación de toxicidad hematológica 2º a GCV,y consiguiente aumento de la mortalidad por infecciones bacterianas y fúngicas.Factores de riesgo asociados a neutropenia severa 2º GCV: hipocelularidad médula ósea día+28(<35%,p=.0002),hiperbilirrubinemia >6 mg/dl durante los 1º 20 días post TMO(p=.0001), y aumento de creatinina >2 mg/dl después del día +21 post TMO(p=.001);presencia de 1 factor de riesgo 31% incidencia de neutropenia,2 o + factores 57% probabilidad de neutropenia(p=.001),además de ser un factor de riesgo independiente de mortalidad post TMO(P=.003).(64).En caso de PMN <1000 x mm3 en dos días consecutivos suspender GCV y administrar G-CSF.Si bien estos estudios no demostraron beneficio en la sobrevida global de los pacientes,estudios randomizados en pacientes de alto riesgo utilizando tratamiento PET  con GCV sí demostraron mejoría en la sobrevida global,además eliminando la desventaja asociada con el status serológico pre TMO en caso de R + CMV HLA idéntico relacionado.Desventaja de Px Universal con GCV:alto riesgo de neutropenia y complicaciones asociadas,se han publicado trials no randomizados con GCV igual dosis de inducción,pero menores dosis de mantenimiento,menor efecto tóxico,pero inaceptable incidencia de CMV-E, especialmente en pacientes de alto riesgo(TCD o EICH agudo severo) (65),además por presión de selección potencial desarrollo de resistencia antiviral;alto costo y sobretratamiento (60-65% de los pacientes reciben innecesariamente droga antiviral);mayor incidencia de CMV-E tardía (17%) (22);demora en la reconstitución inmunológica CMV específica,sin embargo estudio reciente no demostró diferencia entre aquellos pacientes que reciben Px o PET con GCV, observándose que reactivaciones CMV subclínicas durante el tratamiento Px con GCV son potentes estimuladores de la respuesta inmune específica.(37).

Ha sido publicado la utilidad de Px con GCV en base a estrategia de riesgo adaptado,pacientes con EICH agudo severo que requieren tratamiento con prednisona >2 mg/kg/día +/- ATG, GCV ev durante 2 semanas,luego seguimiento virológico,no presentaron CMV-E , ni leucopenia los pacientes tratados(66).

Recientemente se ha reportado un estudio randomizado multicéntrico , en R + CMV TMO alogénico , comparando luego de recibir ACV altas dosis hasta el engraftment , Px con V-ACV vs Px con GCV hasta día +100 post TMO,no demostrando diferencia estadísticamente significativa entre ambas ramas en relación a la presencia de CMV-I(12% VS 19%, p=.19), CMV-E (2% vs 1%),EICH (19% vs 18%),sobrevida global (52% vs 64%), microangiopatía trombótica (2,7% vs 0,6%);por lo cual V-ACV es una alternativa aceptable respecto a GCV utilizado como Px antiviral.(67).

GCV oral no ha sido estudiado en series controladas,además dado su baja biodisponibilidad oral (5,6%) limita aún más su uso.

VALGANCICLOVIR(V-GCV) (valílester de GCV,prodroga del GCV) presenta mayor biodisponibilidad oral 60%, y similar AUC y pico de concentración máximo similar a GCV ev (900 mg vo = 5 mg/kg/dosis ev).(68).Actualmente estudio randomizado doble ciego placebo control como Px V-GCV de CMV-E tardía (Px V-GCV 900 mg/día vo) en pacientes de alto riesgo (EICH crónico en tratamiento con prednisona,o CMV-I-CMV-E previa),desde día+80 -+120 hasta +270 post TMO,en curso.

Como conclusión podemos decir que Px con GCV es una estrategia efectiva para la prevención de CMV-E, y que podría ser utilizado en un subgrupo de alto riesgo R + CMV TMO alogénico ,como ser en caso de D alternativos,D haploidénticos con severo TCD (>3 log) condicionados con inmunosupresores peritrasplante como ser fludarabina,ATG/GAL,Alemtuzumab,que presentan alto riesgo de CMV-I y CMV-E temprana,o también en aquellos centros de trasplante que cuentan solamente con cultivo viral rápido como metodología diagnóstiva virológica para iniciar tratamiento PET con GCV.(52).

*FOSCARNET:

En estudios no controlados se lo ha utilizado para prevención CMV-I y CMV-E.La nefrotoxicidad fue el efecto 2º limitante en el estudio en R + CMV en TMO alogénico. Habitualmente es utilizado en pacientes con neutropenia que requieren Px o tratamiento PET antiviral.(69,70).Pacientes que podrían ingresar en programas de Px antiviral con foscarnet (60 mg/kg c/12 hs) serían:TMO alogénico R + CMV,donante alternativo familiar haploidéntico,con regímenes mieloablativos con TBI asociado a fludarabina ATG y además se realiza Selección + CD34+ con severa TCD(3-4 log10),severamente inmunosuprimidos con alta incidencia de CMV-I y CMV-E temprana (71),o aquellos pacientes que presentaron CMV-E previa al TMO (más común en pacientes con Síndrome de Inmunodeficiencia congénita que neoplasia hematológica,p=<.001), asociado a alto riesgo de CMV-E temprana(+30,p=.003,+100,p=.02) y mortalidad post TMO(p=.005).(72).Ambos grupos Px antiviral pre y post-engraftment.