TRATAMIENTO ANTIVIRAL TEMPRANO, “ANTICIPATORIO”,TRATAMIENTO PRE-EMPTIVE(PET)

Es cuando el R TMO presenta evidencia de CMV-I(evidencia por cultivo viral sangre orina faringe BAL, o AG pp 65 CMV o PCR CMV DNA en sangre) sin evidencia clínica de enfermedad,y son tratados con drogas antivirales.Detección temprana de CMV-I para prevenir progresión a CMV-E.Una de las ventajas del PET sobre Px con GCV,es que un menor nº de pacientes necesitarán tratamiento antiviral,dado que no todos los pacientes con riesgo de CMV-I lo desarrollarán.

*GANCICLOVIR:

Uno de los 1º estudios fue realizado en pacientes con detección CMV-I en BAL (+) detectado en cultivo viral rápido al día +35 post TMO,que evaluó la prevención del desarrollo de Neumonía asociada a CMV(CMV-IP) con tratamiento PET con GCV;se detectó 39% de CMV-I pulmonar asintomática,en el grupo tratado con GCV hubo reducción significativa en la evolución a CMV-IP(25% vs 70%,p=.01);pero además aquellos pacientes con BAL (-) el 21 % desarrollaron CMV-IP.(73).Conjuntamente fue publicado un estudio randomizado,en R TMO alogénico,que ante la detección de CMV-I en sangre orina o faringe mediante cultivo viral rápido,se comenzaba tratamiento con PET con GCV;el tratamiento con GCV redujo la incidencia de CMV-E(3% vs 43%,p=<.00001),efecto favorable en la mortalidad y mejoró la sobrevida al día +180 postTMO(mortalidad 11% vs 31%,p=.027);pero al igual que el estudio previo 12% de los pacientes desarrollaron CMV-E previo al momento del cultivo viral rápido positivo.(74).Demostrando que el cultivo viral rápido es una técnica de baja sensibilidad para permitir el comienzo del tratamiento PET previo desarrollo de CMV-E.Por este motivo se han desarrollado metodologías diagnósticas de mayor sensibilidad(diagnóstivo más precoz)(45) : AG pp65CMV(dosaje de granulocitos en sangre periférica que contienen en el núcleo de las células infectadas una proteína viral llamada CMVpp65) semicuantitativo,rápido,cada 7 días, desventaja:uso durante el período neutropénico severo,detección CMV-I alrededor del día +42 post TMO;y métodos moleculares:PCR CMV DNA(cualitativo cuantitativo),cada 3-7 días, detección CMV-I alrededor del día +32 post TMO(muestra de sangre entera),dado que el pico de incidencia de CMV-E está alrededor del día +50-+60 post TMO presenta mayor perfil de seguridad,diagnóstico de CMV-I 1-2 semanas previas comienzo de CMV-E,siendo además esta metodología útil durante el período neutropénico severo.(44).Además se demostró que la detección de CMV-I en BAL no es mejor predictor de CMV-IP que la detección de CMV-I en sangre con la actual metodología.En un estudio posterior randomizado,tratamiento con PET con GCV guiado por detección CMV-I en sangre por cultivo viral rápido y PCR CMV DNA(42), se demostró un diagnóstico más temprano de CMV-I(+49 vs +32,p=.006) y comienzo más temprano del tratamiento,menor incidencia de CMV-E en los pacientes monitoreados con PCR (23% vs 5%,p=.04),y menor mortalidad relacionada a CMV en pacientes controlados con PCR (14% vs 0%,p=.02),menor incidencia de infecciones no virales en grupo tratado con PCR (0.27 vs 0.05,p=.012),menor incidencia y duración de neutropenia severa (8 vs 2 episodios,p=.02) (5 vs 1,5 días,p=.04),tratamiento con GCV por menor tiempo(p=<.001), y lo más importante mayor sobrevida global en los pacientes monitoreados con PCR,día +100(0.76 vs 0.94,p=.04) y día +180 post TMO (0.67 vs 0.91,p=.02).Luego fue publicado un estudio randomizado, comparando tratamiento con PET  con GCV guiado por Agpp65 (3 o + células positivas en 150000 leucocitos de sangre periférica) y Px antiviral con GCV desde el engraftment (22), Px mayor eficacia en la prevención de CMV-E temprana <+100 días (2,7% vs 14,1%,p=.002),pero con Px con GCV mayor incidencia de CMV-E tardía > +100 días (17% vs 8,3%) y mayor incidencia de infecciones fúngicas (16% vs 6%,p=.03),pero al día +400 post TMO riesgo de CMV-E fue similar(16,1% vs 20,2%,p=.42) ,y la sobrevida global fue similar al día +100 (84% vs 87%,p=.51) y al día +400 (61% vs 59%).Una modificación posterior en este programa en tratamiento con PET con GCV en caso de detección con Agpp65 CMV de 1 o + células positivas,(46) (mayor sensibilidad de la técnica),hubo menor incidencia de CMV-E temprana 3,8%, infecciones fúngicas 5%,no se incrementaron pese a mayor uso en días de GCV,CMV-E tardía 13,1%;demostró ser una estrategia efectiva en pacientes de alto riesgo(UBMT,MMRD, EICH agudo severo).Aunque la mayor parte de los trabajos publicados de tratamiento PET utilizan GCV,foscarnet es una droga alternativa para tratamiento PET.En un estudio multicéntrico randomizado se comparó tratamiento PET guiado por Agpp65 o PCR CMV DNA con foscarnet o GCV(75),sobrevida libre de eventos fue similar en ambos grupos(66% vs 73%,p=.6,al día +180),CMV-E(3,3% ambos grupos) similar en ambos grupos,neutropenia severa mayor con GCV (4% vs 11%,p=.04),suspensión tratamiento por neutropenia severa o trombocitopenia mayor con GCV(0% VS 6%,p=.03),mayor uso de G-CSF(factor estimulante de colonias granulocíticas) en rama GCV(8% vs 25%,p=.007),disfunción renal fue similar en ambos grupos(5% vs 2%,p=.4),los trastornos electrolíticos más común en rama foscarnet: hipocalcemia (22% vs 4%,p=<.001) hipomagnesemia (185 vs 6%,p=.006) hipokalemia (17% vs 6%,p=.01) e hipofosfatemia (6% vs 0%,p=.01), sin manifestaciones clínicas si son reconocidos y tratados rápidamente.Tratamiento con PET en caso de CMV-I en R TMO con GCV combinado con foscarnet(dosis al 50% ambas drogas) contra rama GCV(100% dosis) en un pequeño estudio randomizado no mostró ser  superior a la monoterapia con GCV (76),clearence viral a 14 días de iniciado el tratamiento con GCV/ GCV+foscarnet fue similar(71% vs 50%, p=.12),la toxicidad fue mayor en la rama combinada(suspensión de la droga)(0% vs 29%, p=.009),no demostró sinergia in vivo con las dosis utilizadas.

*GANCICLOVIR ORAL Y VALGANCICLOVIR:

A pesar de la baja biodisponibilidad oral con GCV oral,se han publicado trabajos con el uso del mismo en la fase de mantenimiento luego de la inducción con GCVev,con aceptable eficacia y tolerancia.(77).V-GCV actualmente es evaluado en estudios prospectivos randomizados en tratamiento PET guiado por PCR CMV DNA en sangre dentro de los 1º 100 días post TMO(900 mg c/12 hs x 14 días,luego 900 mg/día vo) como alternativa a GCV ev,actualmente en curso.

*CIDOFOVIR:

Actualmente utilidad como droga de 2º línea en tratamiento PET por CMV-I,con fallo previo a GCV,foscarnet o combinación de ambas drogas,rescate en el 66% de los casos,toxicidad principal: nefrotoxicidad y neutropenia fue reportado además.(78).Dosis:3-5 mg/Kg/c/7 días x 2 semanas,luego 5 mg/kg/c/15 días,se administra conjuntamente con probenecid.

*MONITOREO VIROLÓGICO Y DURACIÓN DEL TRATAMIENTO PREEMPTIVE(PET):

Comienzo de tratamiento en caso de:Agpp65 CMV +(1 o + células/150000 PBL) o PCR CMV DNA en sangre periférica 2 test consecutivos + en período de 3-7 días de diferencia,es efectivo en R TMO alogénico que reciben inmunosupresión standard.En aquellos pacientes severamente inmunosuprimidos (UBMT,MMRD,Haploidénticos,TCD ex vivo in vivo,EICH hiperagudo severo(se presenta 7-14 días post TMO) en tratamiento con altas dosis de metilprednisolona, TMO autólogo con Selección + CD34+) comenzar tratamiento con bajos niveles de detección de CMV-I,dado el rápido incremento de la carga viral y subsiguiente desarrollo de CMV-E (22,42,46,32), y además la posibilidad de CMV-E en período pre y periengraftment.En este úlimo grupo de pacientes control con PCR CMV DNA 2 veces por semana ,en caso de 2 test consecutivos + o en caso de PCR CMV DNA >1000 copias/ml en única determinación comenzar tratamiento PET .(44).Un subgrupo especial de pacientes son aquellos con CMV-E previa al TMO (72),en este caso PCR CMV DNA 2 test consecutivos + o PCR CMV DNA >100 copias/ml comenzar tratamiento PET.Foscarnet es la droga de elección pre y periengraftment.

Duración del tratamiento:los estudios iniciales luego de comenzado el tratamiento con GCV continuaban hasta día+100 -+120(6-8 semanas en general),pero estudios posteriores demostraron que períodos más cortos de tratamiento eran efectivos (22,42,46,32),entre 2 y 3 semanas de tratamiento,con menor incidencia de sepsis y mayor sobrevida global, y control efectivo de CMV-I,pero con monitoreo virológico estricto posterior dado que hasta un 30% de los pacientes presentaban recurrencia de CMV-I.El tratamiento continúa hasta que el marcador viral es negativo(PCR),pero en caso de utilizar Agpp65 continuar hasta 2 test consecutivos negativos.Dosis de inducción deben continuarse hasta que la carga viral decline.R+ o D+ monitoreo virológico semanal hasta día+100,luego continuar cada 7-15 días en base a factores de riesgo de cada paciente.(35).Monitoreo virológico en TMO autólogo no está recomendado,salvo en la población de pacientes de alto riesgo.(34).